ATHEROSCLEROSIS I. Pathogenezis, lipidelmélet, gyulladás SZOLLÁR LAJOS KÓRÉLETTANI INTÉZET SEMMELWEIS EGYETEM BUDAPEST 2007

Az artériafal kétféle szerkezeti változása:  Korral összefügő falvastagodás, „keményedés” és a „merevség” (stiffness) növekedése: ARTERIOSCLEROSIS  Atherosclerotikus plaque képződés: ATHEROSCLEROSIS P. Holvoet ISA 2006

Az atherosclerosis kialakulásának szakaszai

Halálokok Magyarországon 2003-ban. A halálozások felét a keringési (évi , azaz minden 8. percben elvesztünk egy honfitársat), negyedét (33 500) a rosszindulatú daganatos betegségek okozzák

Magyarország lakosságának eü. állapota ÁNTSZ 1999

Az atherosclerosis klinikai megjelenése A koszorús erek betegségei Angina pectoris, myocardialis infarctus, hirtelen szívhalál Cerebrovascularis betegségek –Transient ischaemic attack (TIA), stroke Perifériás érbetegségek –Intermittent claudicatio, gangrena

Koszorúér-betegség. A kontraszt-anyagos arteriogram kritikus szűkületet mutat a bal leszálló ágban.

Cerebrovaszkuláris betegség. Carotis angiogram: atherosclerotikus szűkület az a. carotis interna-ban

Perifériás érbetegség. Arteriogram: az iliofemoralis (bal) and femoralis (jobb) artériákban irreguláris szűkűlet atherosclerotikus plaque-ok következtében

Szűkületet okozó atherosclerotikus plaque szövettani képe

Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. Media –T lymphocyta – Macrophag habos sejt (tissue factor + ) – “Aktivált” simaizomsejt –Normál simaizomsejt Fibrozus sapka Intima Lipid mag Lumen Az atherosclerotikus plaque anatómiája

Makrofágok a plaque-ban

Az atherogenesis történeti modellje ép szubklinikuslszimptomás Küszöb ÉvtizedekÉvek-Hónapok Hónapok-Napok Plaque Intima Media Lumen Stabil angina Stabil plaque-ok szűkülettel Egyszerű diagnosztika (EKG, angiográfia) Ritka MI Bevált kezelés Antischkow N. Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:

Atherosclerosis and Plaque Formation (1)

Atherosclerosis and Plaque Formation (2)

Atherosclerosis and Plaque Formation (3)

Atherosclerosis and Plaque Formation (4)

Aortic Atherosclerotic Lesions: Mild, Severe, and Advanced

Complications of Atherosclerosis: Calcification

Complications of Atherosclerosis: Aortic Aneurysm

Complications of Atherosclerosis: Intraplaque Hemorrhage

Complications of Atherosclerosis: Plaque Rupture

Complications of Atherosclerosis: Thrombosis

Új paradigma ép szubklinikusszimptomás Küszöb ÉvtizedekÉvek-Hónapok Hónapok-Napok Intima Media Plaque Thrombus Lumen Instabil angina Instabil plaque szűkület nélkül Komplikált diagnózis (IVUS, MRI) Gyakori MI hirtelen halállal Megelőzhető?

Nem obstructív atheromatosus plaque egy koszorúérben

Instabil és stabil plaque-ok

Rupturára hajlamos plaque jellemzői Libby P. Circulation. 1995;91: –T lymphocyta – Macrophag habos sejt (tissue factor + ) – “Aktivált” simaizomsejt (HLA-DR + ) –Normális simaizomsejt “Stabil” plaque “Vulnerabilis” plaque Lumen részlet Media Fibrozus sapka Lumen Lipid mag Lipid mag

Normal Fatty Streak Fibrous Plaque Occlusive Atherosclerotic Plaque Plaque Rupture/ Fissure & Thrombosis MI Stroke Critical Leg Ischemia Clinically Silent CoronaryDeath Increasing Age Effort Angina Claudication UnstableAngina Atherosclerosis: Progresszív folyamat

Thrombus-képződés vulnerábilis plaque esetén

Teljes occlusio plaque + thrombus következtében

Instabil Coronaria Arteria Plaque Davies MJ. Circulation. 1996;94: Fissurák a fibrozus sapkában

Nissen et al. In: Topol. Interventional Cardiology Update. 14;1995. Angiographically Inapparent Atheroma

Képalkotó eljárások QCA-% stenosisIVUS-PAV Carotid IMTCMR

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Sudan-stained LDLR -/- mouse aorta and corresponding autoradiograph of antibodies to epitopes of ox-LDL. Shaw et al., Art Scler Thromb Vasc Biol 21:1333, 2001

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Framingham Tanulmány: Összefüggés a koleszterin-szint és a CHD kockázat között Castelli WP. Am J Med. 1984;76: <204 (<5.3) ( ) ( ) ( ) >295 (>7.6) CHD incidencia per 1000 Szérum össz cholesterin, mg/dL (mmol/L)

A nagy koleszterin-szint a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezője Nagy koleszterinszint együtt jár az alábbiak fokozott kockázatával: –CHD és MI –Újabb infarktus –Szélütés –CVD halálozás Össz CHD Stroke *Nyers halálozási mutató (per 10,000 személy/év) CVD = cardiovascular disease Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C; Anderson KM et al JAMA 1987;257: ; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971;74:1-12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992;152: Multiple Risk Factor Intervention Trial (N=350,977) <160160–199200–239  240 CVD halálozási arány* Serum cholesterin (mg/dl)

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

OECD Health Data 2003

Cholesterin és CHD: Seven Countries („Hét Ország”) Study (2.60)(3.25)(3.90)(4.50)(5.15)(5.80)(6.45)(7.10)(7.75)(8.40)(9.05) TC mg/dL (mmol/L) CHD halálozás (%) Észak-Európa USA Dél-Európa, Szárazföld Dél-Európa,Mediterran Szibéria Japán

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

CHD incidencia a Japánban töltött évek száma szerint CHDVégzetes CHD < 1év1-9 év10+ év Per 1,000 személy-év * * * p < < 1 év Japánban

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

Proportional Reduction in MCE by Mean Reduction in LDL-C Reduction in LDL cholesterol (mmol/L) % 0 CTT Collaborators. Lancet 2005;366:

Lipid (infiltrációs) hipotézis Koleszterin az érfalban Koleszterin és vérlipidek Állatkísérletes bizonyítékok Epidemiológiai megfigyelések Egy nemzeten belül Nemzetek között Kivándorlók Intervenciós vizsgálatok A koleszterin és a táplálkozás

A CHD halálozás szoros összefüggést mutat a napi átlagos koleszterin-bevitellel

Az étrend telített zsírsav-tartalma és a CHD megbetegedés+halálozás összefüggése a „Hét Ország” vizsgálatban

Butter All dairy products Eggs Meats Sugar and syrup Grains, fruits, and vegetables *1973 data, all subjects. From Stamler J: Population studies. In Levy R: Nutrition, Lipids, and CHD. New York, Raven, † All coefficients are significant at the P<0.05 level. Food Source Correlation Coefficient † Associations Between the Percent of Calories Derived from Specific Foods and CHD Mortality in the 20 Countries Study*

Changes in mortality for CHD, stroke and non-CVD in the USA since 1950

A „korfüggő” CHD halálozás csökkenése az USÁ-ban között

Lipid (infiltrációs) hipotézis Endothel károsodás (response to injury) Monoklonális sejtburjánzás elmélete Az egyesítő “elmélete”

Az atherogenezis folyamata Az LDL infiltrációja az artérifalba Az LDL „csapdába” esése Az LDL módosulása, oxidációja A „módosult” LDL felvétele, bekebelezése a makrofágok által –„Habos” sejt –Zsíros csík (Fatty streak) Fibrozus plaque

Az LDL infiltrációja a subendothelialis térbe

Az ox-LDL kulcsszerepe az atherogenezisben: kemotaxis (I), migráció-gátlás (II), „habos” sejt, citotoxicitás (IV)

Makrofág – „habos” sejt átalakulás

C E Macrophag C E ”Habos” sejt LDL C E Monocyte transzport Antioxidansok E-vitamin Carotenoidok Flavonoidok (adherencia) (migratio) (differenciáció) Scavenger Receptor VÉR Simaizomsejtek EC Oxygenases (NADPH-Ox) Antioxidans (GSH) Ox-LDL LDL Receptor oxidáció Oxidatív Stress and Macrophag-Habos sejt átalakulás: a Ying és a Yang C E UC retenció LDL Antioxidansok HDL Cholesterol Efflux

LDL receptor – scavenger receptor

A lipoproteinek és az atherosclerosis

Lipid (infiltrációs) hipotézis Endothel károsodás (response to injury) Monoklonális sejtburjánzás elmélete Az egyesítő “elmélete”

Response to injury hypothesis „Válasz a sérülésre” elmélet

Az atherosclerosis: egy gyulladásos rendellenesség A legkorábbi atherosclerotikus laesio, a „zsíros infiltráció” („fatty streak”), macrophag- és T- lymphocyta gazdag Az endothelium egy aktív szerv, mely termel is és válaszol is a gyulladás mediátoraira. A cytokinek befolyásolják a plaque- képződésben résztvevő sejteket és folyamatokat.

Az atherosclerotikus plaque kialakulása A sérülésre adott protectív válaszok növelik az adheziós molekulák termelődését Monocyták and T lymphocyták kitapadnak az endothelialis sejtek „ragadós” felszínére, majd Migráció az artériafalon át a szubendothelialis térbe Lipid-dús habos sejtek keletkeznek Endothel-sérülés A macrophagok felveszik az oxidált LDL-t Zsíros infiltráció és plaque

Cytokinek szerepe az atherothrombosisban

CELLULARIS ADHÉZIÓS MOLEKULÁK Sejt-profirációt indukál és prothrombotikus álllapotot hoz létre ‘aktívált’ endothelium Odavonzza a monocytákat és a T lymphocytákat melyek kitapadnak az endothelialis sejtekhez cytokinek (pl. IL-1, TNF-) chemokinek (pl. MCP-1, IL-8) növekedési faktorok (pl. PDGF, FGF) Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T Az ‘aktívált’ endothelium

Endothel felszín és diszfunkció in: Athero- sclerosis – Macrophage/ md

A kockázati tényezőktől az endothel károsodáson át a klinikai végpontig Kockázat Oxidatív stress Endothel dysfunctio NOLokális mediatorokSzöveti ACE-Ang II PAI-1VCAM ICAM cytokinek EndotheliumNövekedési factor matrix Proteolysis LDL-CBP Szívelégtelenség DohányzásDiabetes Vasoconstrictio Vascularis laesio and remodelling Plaque ruptura InflammatioThrombosis Klinikai végpont NO = nitric oxide Adapted from Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431–1438.