Vérzékenység, thrombocytopeniák – thrombocytopathiák Dr. Horváth Laura Semmelweis Egyetem, III. sz. Belgyógyászati Klinika, Haematológia

Élettani-kórélettani háttér Vérzékeny beteg vizsgálata Szűrő alvadási tesztek és értékelésük, a vérzékenység laboratóriumi vizsgálata Vascularis eredetű vérzékenység Thrombocytopeniák – ITP Thrombocytopathiák Alvadási zavarok - haemophiliák

Hemosztázis A hemosztatikus rendszer feladata: a vér az érpályában folyékony maradjon az érsérülés helyén thrombus képződjék, és a vérvesztés megszűnjön a sérült érfal szerkezete visszaálljon A hemosztatikus folyamat három alap pillére: érrendszer (vaszkuláris endothelium) véralvadási rendszer (thrombocyták, alvadási faktorok) fibrinolitikus rendszer (az alvadási rendszer inhibítoraival együtt biztosítja, hogy az alvadási folyamat az érsérülés helyére korlátozódjon)

Hemosztatikus egyensúly A hemosztatikus rendszer érzékeny egyensúlyt tart fenn a véralvadás aktiváció-gátlás és a fibrinolízis aktiváció-gátlás között.

Hemosztázis 4 fázisa: 1. Érösszehúzódás– vérzéscsillapítás 2. Thrombocyta-thrombus képződés primer hemosztázis 3. Véralvadás – thrombus megszilárdítása másodlagos hemosztázis 4. Fibrinolízis

Biztosítják, hogy az alvadási folyamat, thrombus képződés a sérülés helyére korlátozódjon AT III (thrombin, F Xa, TF-VIIa complex) Protein C (Va, VIIIa) Protein S (cofactor of Prot. C) TFPI (VIIa, Xa) Véralvadás inhibítorai:

Inhibítorok, anticoagulánsok Dade Behring Marburg GmbH

Vérzékenység kivizsgálása: Anamnesis Vérzés helye Vérzés ideje Kiváltó ok (spontán, műtét vagy trauma után) Műtéti anamnesis Családi anamnesis Szisztémás betegségek (pl. máj, vese, paraproteinaemia) Gyógyszerek (NSAID, Aspirin, anticoagulánsok)

Vérzés helye: Primer hemosztázis zavara (thrombocyta eredetű, vWB): nyálkahártya vérzés (orrvérzés, GI vérzés, menorrhagia; „dry” vagy „wet” purpura) Secunder hemosztázis zavara (alvadási faktor hiány, pl. hemofília): ízületi bevérzések, intramuscularis és subcutan haematomák

Thrombocytopenia Érfal eredetű Coagulopathia Thrombocytopathia Bőr- és nyálkahártya vérzések: orrvérzés, fogínyvérzés, foghúzást követő vérzés, vérzés tonsillectomia után, „kékülő” bőr, menorrhagia, szülést követő vérzés, gasztrointestinális / húgyúti vérzés Subcutan, intamuscularis, ízületi bevérzések, postoperatív vérzés VWB Petechiák, purpurák, véraláfutások Thrombocyta eredetű A vérzékenység differenciál diagnosztikája – tünetek

VérzéstípusokTrombocita-eredetűCoagulopathiás DinamikaAzonnali (percek)Elhúzódó (órák, napok) EtiológiaThrombocytopenia, thrombocytopathia Coagulopathia Haemophilia A és B Anatómiai lokalizáció Bőr, nyálkahártya (pl.: íny, szájüreg, orr, gasztrointesztinális traktus, urogenitális traktus, endometrium) Izom (haematoma), ízület (haemarthros), bőr (subcutan haematoma) Bőrvérzés típusaPetechia, multiplex ecchymosisok Nagy subcutan ecchymosisok és haematomák Gyakori betegségek Immun- thrombocytopenia (ITP), kongenitális thrombocytopathiák, gyógyszerhatás, májbetegségek, paraproteinaemia, uraemia Haemophilia A és B, egyéb, ritka véralvadási faktorhiányok Anamnézis Bőrvérzések, nyálkahártya- vérzések, korai posztoperatív vérzés, foghúzás utáni azonnali vérzés, menorrhagia Késői posztoperatív vérzés, foghúzás utáni késői vérzés, haemarthrosis, izomközti haematomák

Vérzékenység – laboratóriumi diagnosztika Thrombocytopenia Érfal eredetű Coagulopathia Thrombocytopathia Thrombocytaszám Perifériás vérkenet Csontvelő Alvadási idők: PI, APTI, TI, specifikus faktor meghatározások VWD Rumpel- Leede Thrombocyta eredetű Vérzés idő (Ivy, PFA-100) Thrombocyta aggregációs vizsgálatok, ATP release Mepakrin teszt Áramlási cytometria Elektronmikroszkópos vizsgálat

Haemorrhagiás diathesis diagnosztikája Szűrőtesztek PI, APTI, TI, Fibrinogén, Plazma faktorok VIII/vWF komplex (VIII:C, vWF:RCo, vWF:Ag), egyéb faktorok (II, V, VII, X, IX, XI, XII, XIII), gátlók (kvalitatív és kvantitatív meghatározások) Trombocita funkció adhézió, aggregáció, „release”, prokoaguláns aktivitás Fehérjék vWF multimer analízis Dysfibrinogen struktúra, thrombocyta membrán protein Moleculáris biológiai tesztek FVIII, FIX és egyéb gének

VizsgálatVizsgált faktorKórképek Thrombocyta számThrombocytákCongenitalis és szerzett thr. betegségek Vérzési időPLT funkció, vWFThr. funkció zavarok, vW betegség Prothrombin időF II, V, VII, XWarfarin, májbetegség, Cong. F hiányok, DIC APTIF V, VIII, IX, X, XI, XIIHeparin, DIC, Cong. F hiányok, Anti-F VIII Ab, LA Fibrinogen conc.FibrinogenDIC, Cong. hypofibr., Súlyos májbetegség Fibrin degr. termékekLysis of fibrin, D-dimerDIC, thromboembóliák Szűrő alvadási tesztek

PI és APTI értékelése APTI megnyúlt PI normális PI megnyúlt APTI normális APTI és PI is megnyúlt F VIII, IX, XI és XII csökkent szintje LA Heparin Alacsony kallikrein Alacsony kininogén F VII csökkent szintje Májbetegség K vitamin hiány korai fázisa Warfarin kezelés (első két hétben) F I, II, V, X csökkent szintje Májbetegség (késői) K vitamin hiány késői fázisa Warfarin kezelés (két hét után)

Állapottrombocita számPIaPTITIVérzési idő Vasopathia  Trombopenia   Trombopathia  vWillebrand sy.  Afibrinogenémia  Haemophilia A és B  VIIF deficiencia  Májbetegség  DIC  Massziv transzf.  Kumarin terápia  UF-heparin   Inhibitor  FII, FV, FX def.   Trombolítikus kezelés   A vérzékeny állapotok differenciál-diagnosztikája

Vérzékenység Thrombocyta eredetű Érfal eredetű Veleszületett:  Bernard-Soulier szindróma  Glanzmann thrombasthenia  „Aspirin-like” betegség  „Storage pool” betegség Veleszületett  FVIII  FIX  FXI  FX  FV  FII  FI  FXIII Veleszületett thrombocytopeniák (MYH9 mutációk, VWD2B, thrombocyta típusú VWD, BSS etc.) Veleszületett: Vascularis malformációk pl.:M.Osler A kötőszövetet érintő betegségek: Ehler-Danlos, Marfan sy. Szerzett: öregedés steroid th. vasculitis. ThrombocytopeniaThrombocytopathia Szerzett thrombocyto- peniák: ITP, májbetegség, hematológiai betegségek, csontáttétek, TTP, DIC, gyógyszer okozta etc. Szerzett: Gyógyszer okozta, uraemia, myeloprolif. betegségek, paraproteinek, májcirrhosis Coagulopathia Szerzett DIC, májcirrhosis, kumarin kezelés, szerzett haemophilia

Vascularis vérzékenység Nagy vérzés ritka, de a krónikus kis vérezgetés jelentős anaemiához vezethet. C-hypovitaminosis enyhe bőr- és nyálkahártyvérzést okozhat. Nők és idősek hajlamosak ér eredetű vérzékenységre. Tartós szteroid szedés és Cushing-kór vérzékenységgel járhat. Vasculitisek (pl. Schönlein-Henoch-purpura, immunkomplex okozta vasculitis).

Herediter haemorrhagiás teleangiectasia – Osler kór

Amiloid purpura – Mosómedve szem

Cryoglobulinaemia

Henoch-Schönlein purpura

Thrombocytopeniák és thrombocytopathiák

Thrombocytopenia Normális thr. szám: G/L Vérzékenység leggyakoribb oka Vérzés típusa: purpurák, bőr és nyh vérzések Ok: I. csökkent képzés II. fokozott pusztulás III. kombinált ok: csökkent képzés és fokozott pusztulás

Thrombocytopathia Funkciózavar, szám lehet norm. vagy csökkent, de akár magasabb is Veleszületett (adhesio, aggregatio, secretio zavara, Bernard-Soulier szindróma, Glanzmann thrombasthenia, „Aspirin-like” betegség, Storage pool) Szerzett (CMPD, gyógyszer, uraemia, paraprotein, májcirrhosis) Tünet: vérzékenység

Tünetek: Petechiák, purpurák, véraláfutások orrvérzés, fogínyvérzés, foghúzást követő vérzés, vérzés tonsillectomia után, „kékülő” bőr, menorrhagia, szülést követő vérzés, gasztrointestinális / húgyúti vérzés

Csökkent képzés (amegakaryocytás thrombocytopenia) Veleszületett: Fanconi, Wiscott-Aldrich, May-Hegglin anomalia, Bernard Soulier sy. Szerzett: - csontvelőkárosodás (gyógyszerek, sugár, vírusfertőzések, megakaryocyta ellenes antitest - csontvelőinfiltráció: leukaemia, carcinoma osteomyelofibrosis ineffectiv képzés: B12, folsav hiány, MDS, alkohol

Fokozott pusztulás (megakaryocytás thrombocytopenia) Immun mechanizmus: Autoimmun (ITP), alloimmun (neonatalis, posttranszfúziós), gyógyszer okozta (heparin, kinidin, szulfonamid), secunder (SLE, lymphoprolif. bet., AIDS) Nem immun: DIC, TTP, HUS, HELLP hypersplenia, szívműbillentyű (mechanikus), extrakorporális keringés (felszín okozta)

Thrombocytopenia a képzés és a pusztulás egyidejű zavarával: Alkoholos májcirrhosis portalis hypertensio-splenomegalia alkohol direkt toxikus hatása Redistributio, fokozott sequestratio: splenomegalia (májbetegség, myelofibrosis), hypersplenia Dilúció: masszív transzfúzió

Pseudothrombocytopenia Az összes vérkép vizsgálatok %- ban. Többnyire EDTA-val antikoagulált vérben. EDTA →Ca kötés →GPIIb/IIIa konformáció változás → addig rejtett epitópok felszínre kerülése → agglutininek kötődése, keresztkötés a thrombocyták között → aggregátumok létrejötte. Ártalmatlan jelenség, lehet tartós vagy átmeneti. Dg.: alternatív antikoaguláns (citrát), perifériás kenet

Diagnosztika Anamnézis (veleszületett vagy szerzett, akut vagy krónikus (akut ITP, gyógyszer), előzetes fertőzés, gyógyszer-anamnézis, terhesség, transzfúzió) Fizikális vizsgálat (bőr, máj-lép, nyirokcsomók) Laborvizsgálatok (vérkép, alvadási panel, vírus serológia (hepatitis), kiváltó betegség keresése Perifériás kenet (thr. szám és morphológia), fvs és vvt morphológia Csontvelő

Thrombocytopenia: a perifériás kenet szerepe a differenciál diagnosztikában Pseudothrombocytopenia Mikroangiopathiás hemolízis B12, fólsav hiányAkut leukémia Myelofibrosis MDS

Immun-thrombocytopenia Definíció Az immun-thrombocytopeniás purpura (ITP) autoimmun mechanizmusú betegség, melyben a thrombocyta ellenes autoantitestek által okozott thrombocyta destructio mértéke meghaladja a thrombocyta termelést és ez a folyamat thrombocytopeniához, vérzékenységhez vezet. Az antitestekkel fedett thrombocyták a monocyta-macrophag rendszer által, elsősorban a lépben pusztulnak el.

Immun-thrombocytopenia Pathomechanizmus A vérlemezkék glicoprotein receptorai ellen (GPIIb- IIIa, GPIb-IX) termelődnek valamilyen kiváltó ok (infectio, gyógyszer, malignitás, vagy ismeretlen) miatt autoantitestek. Az antitestekkel fedett thrombocyták a lépben sequestrálódnak, elpusztulnak. Bár a csontvelő igyekszik kompenzálni, relatív TPO (thrombopoetin) hiány van, a képzés nem tud egyensúlyt tartani a pusztulással.

Klinikai megjelenés újonnan diagnosztizált (< 3 hónap) perzisztáló (3-12 hónap) krónikus (≥ 12 hónap)

ITP Primer immun-thrombocytopenia –Izolált thrombocytopenia –100 G/l alatti thrombocytaszám –Nincs nyilvánvaló kiváltó tényező illetve alapbetegség –Szerzett immun eredetű betegség (nem idiopathiás!) Szekunder immun-thrombocytopenia

Hematology 2010;

ITP - Diagnosztika Nincsen ‘arany-standard’ teszt! Kizáráson alapszik Anamnézis –vérzéses anamnézis (trauma, fogászat, sebészet), családi anamnézis Fizikális vizsgálat –ITP-ben norm.status –láz, fogyás, hepatosplenomegalia, adenomegalia egyéb okra utal Laboratóriumi vizsgálatok –vérkép (anaemia?) –perifériás kenet –csontvelő vizsgálat: 60 éven felüliek a klinikai kép felveti egyéb folyamat gyanúját splenectomia előtt

ITP - Terápia Általában 30xG/L felett nem szükséges (ha nincs vérzés, sebészeti beavatkozás vagy trauma ) Nem szükséges ha nincs tünet vagy panasz Több tényezőt szükséges mérlegelni Értékelendő tényezők –vérzékenység mértéke –életkor (a vérzéses rizikó a korral nő) –sebészeti-fogászati beavatkozások –társbetegségek (vérzésre hajlamosító) –egyéb gyógyszerek (antikoaguláns, thrombocytagátló szerek) –életmód, foglalkozás –mellékhatások toleranciája –a kezeléshez ellátáshoz való hozzáférés –életminőség, beteg preferenciái (pl. esztétikai faktorok) –félelem és szorongás a vérzéstől

Sebészeti beavatkozásokhoz szükséges célértékek Fogászati beavatkozás≥20–30x10 9 /L Foghúzás (1 fog)≥30x10 9 /L Többszörös extrakció≥50x10 9 /L Minor sebészet≥50x10 9 /L Major sebészet≥80x10 9 /L Major idegsebészet≥100x10 9 /L Spinalis anaesthesia≥75x10 9 /L Császármetszés≥50x10 9 /L

ITP - Terápia Kezelési helyzetTerápia Elsővonalbeli kezelés újonnan diagnosztizált ITP- ben Corticosteroidok: dexamethasone, methylprednisolone, prednis(ol)one Intravénás immunoglobulin, Anti-D (visszavonták az EU- ban) Második vonal*Azathioprine Cyclosporin A Cyclophosphamide Danazol Dapsone Mycophenolate mofetil Rituximab Splenectomia Thrombopoietin-receptor agonisták Vinca alkaloids Refrakter betegek kezelése (relapsus az 1. és 2. vonalbeli terápiákkal) A: megfelelő adatokkal alátámasztott terápiás lehetőségek Thrombopoietin-receptor agonisták B: kevés adattal alátámasztott terápiás lehetőségek, potenciális toxicitással Campath-1H Az első- és másodikvonalbeli kezelések kombinációi Kombinált kemoterápia Hemopoietikus őssejt transzplantáció

Microangiopathiás haemolysisek TTP – Thromboticus thrombocytopeniás purpura HUS – Haemolyticus uraemiás syndroma DIC – Disseminált intravascularis coagulatio HELLP sy.

TTP - klinikum Moschcowitz: 1924 consumptiós thrombocytopenia microangiopathiás haemolytikus anaemia fluctuáló neurológiai tünetek vese érintettség - veseelégtelenség láz pentád: 40 % triád: % Akut (egy epizódos) TTP - nincs relapsus Intermittáló TTP - szabálytalan időközökben jelentkező relapsus Krónikus ciklikus TTP - szabályos időközökben (21-30 nap) jelentkező relapsus

( D+) HUS (D-) HUS típusos atípusos (90-95 %) (5-10 %) verotoxin / shigatoxin igen nem jellegzetes prodromalis fázis van nincs epidémiás gyakran nem jellegzetes életkor 5 év mortalitás alacsony magas relapsus vese TX után ritka gyakori Gasser: 1955 consumptiós thrombocytopenia microangiopathiás haemolytikus anaemia akut veseelégtelenség HUS - klinikum

TTP - HUS aethiológia idiopathiás familiáris/congenitális secunder –infekciók –terhesség és postpartum időszak –autoimmun kórképek –tumorok, kemoterápia –gyógyszerek –allogén őssejtátültetés A klinikai kép minden aethiológiai csoportban lehet TTP és HUS egyaránt!

Pathomechanizmus TTP –<5 % ADAMTS13 (kb. 75 %) (von Willebrand factor cleaving protease, a distintegrin and metalloprotease with eight thrombospondin-1-like domains inhibitor ADAMTS13 génmutáció –egyéb HUS –D(+) HUS (> 90 %) verotoxin / shigatoxin –D(-) HUS (5-10 %) neuraminidase (P-HUS) atípusos HUS (aHUS) –génmutáció - CFH, CFI, MCP, CFB –H faktor ellenes antitest –egyéb

Standard terápia: plazmacsere (PEX) A TTP/HUS diagnózisának alapos gyanúja = PEX kivéve: gyermekkori D(+) HUS P-HUS Kezelés indítása:lehetőleg azonnal (<24 óra) PEX volumen:40-60 ml/kg/nap Szubsztitúció:FFP és/vagy KryoFU ( %) PEX gyakorisága:naponta Végpont:komplett hematológiai remisszió PEX azonnal nem elérhető: FFP: ml/kg/nap

HELLP syndroma Haemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (Pre)eclampsia része vagy önálló entitás? Preeclampsia diagnosztikus kritériunai: szisztolés RR > 140 Hgmm vagy diastoles RR > 90 és proteinuria 0,3 g/die Megelőző hypertonia, proteinuria nélkül: %

DIC a hemostasis szerzett, komplex zavara mindig szövődmény, hátterében alapbetegséget kell keresni hemostasis generalizált aktiválódása intravascularis fibrin és thrombocyta microthrombus képződés perfúziós zavar, szöveti ischemia, szervkárosodás másodlagos fibrinolysis, véralvadási faktorok és thrombocyták consumptioja, vérzés synonima: consumptios coagulopathia, defibrinatios sy kórházi felvételek 1 %-ban fordul elő

DIC leggyakoribb okai nőgyógyászati-szülészeti kórképek –magzatvíz embolia –abruptio placentae –HELLP sy / (pre)eclampsia –halott magzat sy –septicus abortus belgyógyászati kórképek –intravascularis haemolysisek –sepsis (Gram+, Gram-) –vírus infekciók ( HIV, hepatitis, CMV, varicella) –tumorok –tüdő, vese, prostata, emlő, gastrointestinalis carcinomák hematológiai kórképek: –akut leukémiák (M3, M4) –PNH sebészeti kórképek –polytrauma –égés –koponya traumák vascularis malformációk –Kasabach-Merritt sy –nagy hemangiomák –aneurismák egyebek –acidosis –shokk –kígyóméreg –amphetamin túladagolás –peritonevenosus shunt –aorta ballonpumpa

A klinikai képet az aktiváció és fibrinolysis mértéke és sebessége, a folyamat dinamikája szabja meg Dekompenzált DIC (akut) Kompenzált DIC (krónikus)

Akut (dekompenzált) DIC masszív intravasalis thrombin generáció + kompenzáló mechanizmusok kimerülése  generalizált vérzés (bőr, ny.hártya, sebek, szúrcsatornák mentén, gastro-intestinalis, tüdő, agyvérzés...) disszeminált intravasalis fibrin depositio  szöveti ischemia klinikai tünetek: –vérzés64 % –renalis dysfunctio25 % –hepatikus dysfunctio19 % –shock14 % –thromboembolia7 % –kp-i idegrendszeri tünetek2 %

Krónikus (kompenzált) DIC lassú aktiváció – procoagulans túlsúly kompenzáció – alvadási faktor: máj – thrombocyta: csontvelő tünetek – tünetmentes – vénás és/vagy artériás thrombosis – + minor bőr és/vagy ny-hártya vérzés

Labor vizsgálatok vérkép: thrombocytopenia perifériás kenet: MAHA FDP: fokozott fibrinolysist jelzi D-dimer: keresztkötött fibrin lebomlási terméke, specifikusabb, de kevésbé szenzitív, mint a FDP prothrombin: VII, X, V, prothrombin aPTI: XII, XI, IX, VIII fibrinogén: akut fázis fehérje! thrombin idő: magas FDP, hypofibrinogenemia endogén inhibítorok: AT-III, protein C, protein S

Coagulogram eltérései akut DIC krónikus DIC Thrcsökkent változó PTmegnyúlt normális aPTImegnyúlt normális TImegnyúlt normális fibrinogéncsökkent normális / emelkedett faktor V.csökkent normális faktor VIII.csökkent normális FDPemelkedett emelkedett D-dimeremelkedett emelkedett

A DIC terápiája A kiváltó ok megszüntetése! Anticoagulánsok – heparin: 7 E/kg/óra v. 500 E/óra Na heparin (AT-III > 80 % legyen) cave: KIR vérzés gyanúja, akut májelégtelenség,fulmináns DIC – AT-III: súlyos septikus DIC-ben heparin nélkül E/óra vagy E/kg napi 3-4x ??? – protein C: purpura fulminans – rhAPC (drotrecogin alfa): septikus DIC (APACHE II score >25), 24 ug/kg/óra 96 órán át cave: jelentős vérzés rizikó, thr<30 G/l, invazív beavatkozások Thr < 20 G/l vagy thr < G/l + vérzés: 1-2 E/10 tskg FFP (pro és anticoaguláns): 15 ml/kg (fibrinogén > 100 mg% legyen) Fibrinolysis gátlók: ha az α2 antiplazmin < 50 %; cave: hematuria Rhf.VII.a ??? – főleg nőgyógyászati indikációkban

Veleszületett thrombocytopathiák-1 Adhézió zavarai: –Bernard-Soulier sy. –‘Platelet type’ VWD –Kollagén receptor hiány (GPVI, GPIa/IIa) Aggregáció zavara: –Glanzmann thrombasthenia Szekréció zavarai: –α-granulumok rendellenességei: ‘Gray platelet’ szindróma Quebec thrombocytopathia Paris-Trousseau sy. Blood Reviews, 2008; 22:

Veleszületett thrombocytopathiák-2 Szekréció zavarai: –Dense granulum hiány: Izolált dense granulum hiány Hermansky-Pudlak sy. Chediak-Higashi sy. Wiskott-Aldrich sy. TAR sy. –Kombinált α és δ granulum hiány –‘Aspirin-like’ betegség: Arachidonsav felszabadulás zavara COX hiány TX szintetáz hiány TXA2 receptor hiány –ADP, α2 adrenerg receptor defektus –A szignálátvitel zavarai Blood Reviews, 2008; 22: □ A thrombocyta prokoaguláns aktivitás zavarai □ Scott sy. □ Stormorken sy.

Szerzett thrombocytopathia Myeloproliferativ betegség Uraemia Paraproteinaemia Gyógyszer okozta – aspirin, clopidogrel, NSAID-ok

Thrombocytopathiák terápiája Kiváltó ok megszűntetése, háttérben álló betegség kezelése Megelőzés: aszpirin és NSAID-ok kerülése, korrekt fogápolás DDAVP (Octostim) Thrombocyta transzfúzió rFVIIa Fibrinolízis gátlók (tranexamsav) Oralis antikoncipiensek HSCT

Thrombocyta transzfúzió Indikációk: Abszolút: thrombocytopenia mellett vérzés Relatív: PLT< 5-10 G/l, tünetmentes, spontán vérzékenység PLT<10-20 G/l, ha sepsis, lázas állapot PLT< 50 G/L, ha műtét, invazív beavatkozások PLT<100 G/l, nagy vérzésveszéllyel járó műtét (idegsebészeti, szemészeti műtétek) Relatív kontraindikációk: ITP (kivéve: vérzés, splenectomia előtt) TTP, HUS HIT PTP Gyógyszer indukálta, vérzés nélküli

HIT − HITT HIT: heparin alkalmazása mellett vagy akár napokkal a heparin elhagyása után kialakuló thrombocytopenia illetve a thrombocytaszám ≥ 50%-os csökkenése. HITT: a thrombocytopenia artériás vagy vénás thrombosissal társul (az esetek 50%-ban!). A HIT kialakulását befolyásoló tényezők UFH > LMWH (gyakoriság 13% vs 0-0,8% azok közt, akik >5 nap kapnak heparint) Műtét után (kardiológiai, ortopédiai) > belgyógyászati betegek > szülészeti heparin kezelés Nők > férfiak

HIT formái 1.Rapid HIT (25-30%): A thrombocytopenia 24 órán belül kialakul (100 napon belül kapott a beteg heparint) 2.Tipikus lefolyású HIT: 5-10 nap az antitestek megjelenése és a thrombocytaszám csökkenésének kezdete, 7-14 nap a thrombocytopenia megjelenése. 3.Késői típusú HIT (3-5%): A napokkal a heparin elhagyását követően jelenik meg.

HIT klinikai megjelenési formái Vénás thrombosis –Mélyvénás thrombosis: új, progrediáló, visszatérő –Kumarin indukálta vénás végtagi gangraena –Pulmonális embolia –Cerebrális sinus thrombosis –Haemorrhagiás mellékvese infarktus (egy- vagy kétoldali) –DIC Artériás thrombosis –Aorta vagy iliofemoralis thrombosis –Akut ischaemiás stroke –Myocardialis infarctus –Szívüregi thrombosis –Ritka artériás thrombosis (felső végtag, veseartéria, mesenterialis, gerinc etc.) –Artériás embolizáció Egyéb –Bőrléziók (nekrózis vagy erythematosus plakkok) –Kumarin indukálta bőrnekrózis (emlő, has, comb etc.) –Akut szisztémás reakció iv. adás után, szenzitizált személyekben: hidegrázás, láz, tachycardia, tenziókiugrás, fulladás, szívmegállás, hányinger, hányás, hasmenés, tranziens globális amnézia, fejfájás.

HIT patomechanizmus

A PF4-heparin antitestek kialakulásának jellemzői IgG típusú antitestek Nincs megelőző IgM antitest termelés. Az antitestek kialakulásához 5 nap szükséges. A heparin kihagyását követően az antitestek átlagosan nap alatt eltűnnek, 100 nap után már nem mutathatók ki. Nincs anamnesztikus válasz, ismételt heparin expozíció esetén az antitestek kialakulásához ugyanúgy 5 nap szükséges. HIT diagnózisa felállítható: Tünetek A heparin-PF4 elleni antitestek igazolása

HIT kezelése A heparin kihagyása Alternatív antikoaguláns indítása terápiás dózisban akkor is, ha nincs thrombotikus esemény. A kezelés a thrombocytaszám rendeződéséig (> 150 G/l) folytatandó és szükség esetén profilaktikus dózisban tovább adandó. Vénás thrombosis esetén esetén p.o. antikoaguláns indítása a thrombocytaszám rendeződését követően. Kis kezdő dózis (2,5-5 mg warfarin), legalább 5 napos átfedés (INR >2 két egymást követő napon)! A thrombotikus eseményt keresni kell. HIT esetén alsó végtagi color doppler végzendő!

HIT kezelése Direkt trombin inhibitorok lepirudin (Refludan inj.) bivalirudin (Angiox inj.) argatroban (Argatra inj.) X-es faktor inhibitorok danaparoid (Orgaran inj.) fondaparinux (Arixtra inj.)

Örökletes vérzékenység, amelyet specifikus alvadási faktorok nagyon alacsony szintje okoz. Ritkán szerzett is lehet, amit a faktorok ellen irányuló, gátló auto-antitestek okoznak. A leggyakoribb örökletes vérzékenység a Willebrand betegség (vWD); együtt az A és B haemophiliával, az összes haemophilia több mint 95 % -át teszi ki. A (FVIII) és B (FIX) Haemophiliát klinikailag nem lehet elkülöníteni, a diagnózist specifikus faktor assays-vel kell megerősíteni. A vérzési hajlam arányos a faktor koncentrációval: Súlyos haemophilia: < 1 % ➔ spontán vérzés Mérsékelt haemophilia: 1-5 % ➔ kis sérüléshez társuló vérzés Enyhe haemophilia: 5-35 % ➔ műtét utáni vérzés, foghúzás, vagy baleset Haemophilia

Haemophilia jellemzői Előfordulás: Magyarországon ma mintegy 1000 súlyos és kp. súlyos haemophiliás ffi él HA/HB 10:1 X-hez kötött recesszív (számos genetikai mutáció ismert) Izolált APTI megnyúlás Klasszifikáció: <1 %, 1-5 %, 5-35 % Vérzések: haemarthros, izom, GU, GI, CNS, retroperitonealis Az ismétlődő vérzések chr. arthropathiához, az ízületek elnyomorodásához vezetnek.

Faktorpótlás A faktorpótlás lehetőségei, a beadás módozatai: *on demand *prophylactikus terápia - egy dózisú (sport, stressz) - szelektív (target ízület) - folyamatos - home treatment Terápia

Javasolt alvadási faktor-szubsztitúció VIII-as faktor hiányában: Vérzés helyeElérendő faktorszint (%) Dózis (NE/tskg) Adagolás gyakorisága (naponta) Szubsztitúció időtartama (nap) Haematuria15 ­– x2 – 8 Izületi és kisebb izomközti vérzés 25 – 4015 – 251x1 – 3 Több izmot érintő, kiterjedt haematoma, speciális lokalizációjú vérzések -szájüregi -torok, nyak -alkar 40 – 6025 – 351 – 2x2 – 6 Baleseti, nagyobb sérülés40 – 6025 – 351 – 2x4 – 8 Gasztrointesztinális vérzés60 – 8030 – 401 – 2x4 – 8 Testüregi vérzések -intraabdominális -retroperitoneális -intratorakális 80 – x4 – 12 Központi idegrendszeri vérzés Fejtrauma Intraokuláris vérzés 80 – x6 - 14

Javasolt alvadási faktor-szubsztitúció IX-es faktor hiányában: Vérzés helyeElérendő faktorszi nt (%) Dózis (NE/tskg) Adagolás gyakoriság a (naponta) Szubsztitúció időtartama (nap) Haematuria15 ­– 2515 – 251 – 2x2 – 8 Izületi és kisebb izomközti vérzés 25 – 40 1x1 – 3 Több izmot érintő, kiterjedt haematoma, speciális lokalizációjú vérzések (szájüregi, torok, nyak, alkar) 40 – 60 1x2 – 6 Baleseti, nagyobb sérülés40 – 60 1 – 2x4 – 8 Gasztrointesztinális vérzés60 – 80 1 – 2x4 – 8 Testüregi vérzések -intraabdominális -retroperitoneális -intratorakális 80 – x4 – 12 Központi idegrendszeri vérzés Fejtrauma Intraokuláris vérzés 80 – 100 2x6 - 14

Javasolt intravénás bolus-szubsztitúciós módszer a hemofiliás betegek műtéti beavatkozásai során: MűtétElérendő hemosztatikus faktoraktivitás Fenntartó faktorszint Az alkalmazás gyakorisága (/nap) Időtartam (nap) VIIIFIXF Foghúzás30-50 % + tranexamsav 5 napig 3 x 10 mg/tskg/nap (+ /- fibrinragasztó) -112 Kis műtétek, Biopsiák 30 – 50 %≥ 30 %1 – 213 – 5 Nagy műtétek %> 50 % – 14 A sebgyó- gyulásig

Terápia Desmopressin enyhe esetekben Aspirin és egyéb thrombocyta gátló szerek, valamint im. inj. kerülendőek Kezelés komplikációi: infectiók, neutralizáló antitestek képződése A betegek kezelése és gondozása haemophilia centrumban történik!

Szerzett haemophilia (inhobítoros, gátlótestes) Súlyos A haemophiliás betegek mintegy %-ában, a gyakori faktorpótlások hatására, neutralizáló antitestek keletkeznek, ugyanez a jelenség B hemophiliás betegek között jóval ritkábban tapasztalható (1-3 %). Ritkán, F VIII ellen spontán kialakuló auto-antitest is felléphet nem haemophiliás betegekben, elsősorban autoimmun betegségekben (rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, polymyositis, tumor, bizonyos gyulladásos folyamatban, antibiotikus terápia kapcsán vagy szülés után). Laboratóriumi vizsgálatkor az APTI megnyúlt, amelyet normál plazmával történő 1:1 arányú keverék nem korrigál. Gátlótest kimutatásával és mennyiségi meghatározásával ítélhető meg a klinikai súlyosság és válik optimálisan megtervezhetővé a terápiás pótlás, illetve immusupressiv kezelés.

Von Willebrand faktor (VWF) óriás multimert tartalmazó nagy molekulasúlyú glycoprotein. Döntő szerepet játszik a primer hemosztázisban (thrombocyta adhézió és aggregáció magas nyíróerő mellett). VWF másik fontos szerepe, hogy a F VIII hordozó fehérjéje, védi a F VIII-t inaktiválódástól, keringésből történő gyors eltávolítástól. Willebrand betegség (VWD) a vWF veleszületett mennyiségi vagy minőségi defektusa. Tünetek: bőr és nyálkahártya vérzés, orrvérzés, menorrhagia, foghúzás utáni vérzés VWD diagnosztizálása és klasszifikálása, mely a kezelés szempontjából nélkülözhetelen, rutin vizsgálatokat meghaladó metodikákat igényel. VWF endothel sejtekben tárolódik és szekretálódik a keringésbe. Von Willebrand-betegség

Típusai: 1. A vWF defictije, mennyiségi zavar, de valamennyi multimer jelen van 2. A vWF minőségi zavara, négy altípus (A, B, M, N) 3. A vWF teljes hiánya Labordiagnosztika: APTI megnyúlt, PI normál, F VIII és vWF szint csökkent, vérzési idő megnyúlt, Thrombocyta funkció kóros, csökkent ristocetin aggr., enyhe thrombocytopenia lehet, multimer analysis (speciális haemostasis laborokban elérhető diagnosztika)

vW betegség kezelése Desmopressin (Octostim inj.): szintetikus vasopressin, elősegíti a vWF felszabadulását az endothelsejtekből FVIII/vWF koncentrátum (Haemate-P) Fibrinolysis gátlás (Exacyl – tranexamsav) Fogamzásgátló szer TAGG szerek kerülése

Egyéb veleszületett faktor hiányos állapotok F XI def.; F II, V, VII, XII and XIII def. ritkák, általában enyhe vérzékenységet okoznak F XII def. megnyúlt APTI-t okoz, de klinikailag tünetmentes Fibrinogen def., Dysfibrinogenaemia ritka (gyakran szerzett: májbetegség, malignitás, SLE)

Szerzett alvadászavarok Von Willebrand-szindróma (lymphoproliferatív betegségben, malignomában, thrombocythaemiában, aorta stenosisban) Májbetegség – komplex alvadási zavar (csökkent képzés, K-vitamin felszívódási zavar, csökkent clearance) Nephrosis – F IX, XIII és AT vesztés proteinuria során

Köszönöm a figyelmet