Autosom domináns tubulointerstitiális vesebetegségek új beosztása Dr. Pucsok Klára belgyógyász, nephrologus klinikai szakorvos Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Nephrologiai Tanszék- FMC Extracorporalis Szervpótló Centrum, Debrecen

PK AUTOSOM DOMINÁNS TUBULOINTERSTITIÁLIS VESEBETEGSÉGEK ÚJ BEOSZTÁSA Pucsok Klára XX. Debreceni Nephrologiai Napok június 1.

PK  Medullaris cystas vesebetegség MCKD1, MCKD2  Uromodulin-asszociált vesebetegség  Familiaris juvenilis hyperuricaemias nephropathia FJHN1, FJHN2  Herediter interstitialis vesebetegség  Maturity-onset diabetes mellitus of the young 5 (MODY5)  Vesecysta és diabetes szindróma  Mucin-1 vesebetegség Terminológiai zűrzavar

PK Genetikai alapú terminológia  ADTKD-UMOD  ADTKD-MUC1  ADTKD-REN  ADTKD-HNF1B  ADTKD-NOS (not otherwise specified) Uromodulin-asszociált vesebetegség Familialis juvenilis hyperuricaemias nephropathia (FJHN) Medullaris cystas vesebetegség 2 (MCKD2) Mucin-1 vesebetegség Medullaris cystas vesebetegség 1 (MCKD1) Familiaris juvenilis hyperuricaemias nephropathia 2 (FJHN2) MODY5 Vesecysta és diabetes szindróma

PK Általános klinikai jellemzők  Autosom domináns öröklődésmenet  Progresszív vesefunkcióromlás  Jellegtelen vizeletlelet  Hiányzó vagy enyhe albuminuria/proteinuria  A korai stádiumban nincs súlyos hypertonia  TIN-t okozó gyógyszerártalom kizárható  Normál vagy kisméretű vesék az UH-on  Gyermekkorban nocturia vagy enuresis

PK Szövettan  Interstitialis fibrosis  Tubularis atrophia  Megvastagodott és felrostozódott tubularis bazálmembrán  Esetleg tubularis dilatáció (microcysták)  Immunfluoreszcencia negatív komplementekre, immunglobulinokra Kidney International (2014) 86, 589– 599

PK ADTKD-UMOD (OMIM 16p12.3 – )  Uromodulin = Tamm-Horsfall protein a Henle kacs vastag felszálló szár epitheliumán  Kóros esetben felhalmozódik az endoplasmaticus reticulumban  NaK2Cl cotransporter NKCC2 luminális felszíni transzportja gátlódik  vizeletkoncetráló képesség  húgysavreabsorptio   hyperuricaemia  Köszvény korai életkorban  Esetleg vesecysták (általában nem medullaris)  Gyermekkorban ritka (esetleg köszvény)  Hyperuricaemia (alacsony, ‹5% frakcionált urátexcretio)  Csökkent uromodulin- kiválasztás  Intracellularis uromodulin- depositumok

PK ADTKD-MUC1 (OMIM 1q22 – )  Mucin-1: glikozilált transzmembrán protein a distalis nephronban  A luminalis epithelialis mucobarrier része  Frameshift mutáció  MUC1-fs  akkumuláció a distalis tubulusban  Tüdőeltérések hiánya?  Esetleg vesecysták (általában nem medulláris)  Felnőttkorban  Nincs speciális laboreltérés

PK ADTKD-HNF1B (OMIM 17q )  Transzkripciós faktor – vese, pancreas, máj  Regulálja az uromodulint és számos ADPKD-vel összefüggő gént  MODY5  Számos bilateralis vesecysta  Genitalis eltérések  Pancreas atrophia  Gyermekkori kezdet (prenatalis UH eltérések)  Hypomagnesemia, hypokalaemia, májfunkciós eltérések

PK ADTKD-REN (OMIM 1q )  Preprorenin  prorenin  renin  Prorenin: jelátviteli útvonalakat modulál a vesében  Renin: angiotensinogen  angiotensin1  Abnormális reninakkumuláció  apoptosis  RAS hypoaktiváció  Enyhe hypotonia  AKI fokozott kockázata  Gyermekkori előfordulás – anaemia  Hyperuricaemia  Hyperkalaemia  Csökkent uromodulin- excretio  Alacsony reninfestődés a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeiben

PK Diagnosztikai kritériumok Valószínű az ADTKD diagnózisa:  AD öröklődés, krónikus vesebetegség, klinikai jellemzők ADTKD- nak megfelelnek  Pozitív családi anamnézis hiánya mellett, ha a klinikai jellemzők ADTKD-nak megfelelnek, és igazolt a(z) ADTKD-nak megfelelő veseszövettan, vagy HNF1B mutációnak megfelelő extrarenalis tünetek, vagy korai hyperuricaemia / köszvény Megalapozott az ADTKD diagnózisa:  AD öröklődés, krónikus vesebetegség, klinikai jellemzők ADTKD- nak megfelelnek és legalább egy érintett családtag esetén ADTKD- nak megfelel a veseszövettan  A négy gén valamelyikében igazolt mutáció az érintett betegnél, vagy legalább egy családtagnál

PK Követés és terápiás lehetőségek  További rizikófaktorok kezelése  Évente vesefunkció-kontroll  ACEI / ARB ? – losartan!  Köszvény: allopurinol / febuxostat  Szigorú purinszegény diéta?  Diuretikumot csak óvatosan – hyperuricaemia és folyadékdepléció veszélye  Sószegény diéta nem javallt ADTKD-UMOD és ADTKD- REN esetén  NSAID kerülendő  EPO és fludrocortison ADTKD-REN esetén  Vesetranszplantáció

PK Új lehetőségek  Patomechanizmusok jobb megértése  Genotípus – fenotípus közötti kapcsolat megértése  Regiszterek készítése  Új genetikai tesztek kidolgozása, új gének keresése  Új állatmodellek az új terápiák teszteléséhez

PK Köszönöm a figyelmet!