Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis 2011. november 16. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis 2011. november 16. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái."— Előadás másolata:

1 Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis november 16. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái

2

3 Nem-riboszómális peptid antibiotikumok Actinomycin D Vancomycin Penicillin Erythromycin

4  Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke: ◦ 3-22 egységből álló peptidek  mRNS-től független eredet  Széles bioaktivitás ◦ AntibiotikumPenicillin

5  Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke: ◦ 3-22 egységből álló peptidek  mRNS-től független eredet  Széles bioaktivitás ◦ AntibiotikumPenicillin ◦ CitosztatikumActinomycin D

6  Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke: ◦ 3-22 egységből álló peptidek  mRNS-től független eredet  Széles bioaktivitás ◦ AntibiotikumPenicillin ◦ CitosztatikumActinomycin D ◦ ImmunszupresszorCiclosporin

7  Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke: ◦ 3-22 egységből álló peptidek  mRNS-től független eredet  Széles bioaktivitás ◦ AntibiotikumPenicillin ◦ CitosztatikumActinomycin D ◦ ImmunszupresszorCiclosporin ◦ IonofórValinomycin

8  Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke: ◦ 3-22 egységből álló peptidek  mRNS-től független eredet  Széles bioaktivitás ◦ AntibiotikumPenicillin ◦ CitosztatikumActinomycin D ◦ ImmunszupresszorCiclosporin ◦ IonofórValinomycin ◦ PigmentPyoverdin

9  Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke: ◦ 3-22 egységből álló peptidek  mRNS-től független eredet  Széles bioaktivitás ◦ AntibiotikumPenicillin ◦ CitosztatikumActinomycin D ◦ ImmunszupresszorCiclosporin ◦ IonofórValinomycin ◦ PigmentPyoverdin ◦ ToxinNodularin-R

10  A nem-riposzómális peptid tartalmazhat ◦ nem-természetes aminosavakat:  D-aminosavakat, hidroxilezett, metilezett, acilezett halogénezett származékokat stb. ◦ nem szekvenciális kapcsolásokat  Ciklikus és elágazó struktúrákat  Nem-Riboszómális Peptid Szintetáz (NRPS) ◦ Minden peptidre külön NRPS ◦ Moduláris felépítés, multi-gén klaszterek ◦ NRPS meghatározza a peptid szekvenciáját és hosszát, a kapcsolás módját illetve a kémiai módosulásait Akár 2.3 MDa össztömeg

11 aminosav ATP A Adenilációs domén ~ 550 aminosav A

12 aminosav ATP A Adenilációs domén ~ 550 aminosav A

13 aminosav ATP aminoacil adenilát PP i A A Adenilációs domén ~ 550 aminosav OAMP Nem csak aminosavat tud aktiválni, a kezdő alkotó lehet acil- vagy arilsav is.

14 adeniláció glikolizáció

15 foszfo-pantein kar aminoacil adenilát ACP ACP domén (acyl carrier protein) ~80 aminosav „makro CoA” ACP

16 acil-hordozó fehérjeaminoacil adenilát A ACP C

17 aminosav tioészter acil-hordozó fehérjeaminoacil adenilát ACP A C A C

18 C A C Modul 1. Modul 2. A ACP C C Kondenzációs domén ~450 aminosav

19 A ACP C A C Modul 1. Modul 2. C C Kondenzációs domén ~450 aminosav

20 A ACP C A C Modul 1. Modul 2. C C Kondenzációs domén ~450 aminosav

21 A ACP C A C A C A C Modul 1. Modul 2. C

22 Cy ACP Cy A ACP Cy A ACP Cy ACP Cy A ACP Cy A ACP Cy Cystiazolin Seroxazolin

23 Ox A ACP Ox ACP Cy A ACP Cystiazol Seroxazol Ox

24 S-adenozil metionin MT ACP A C C C AA MT C

25 ACP E E TE A A Penicillin ACV tripeptid Val Cys Adipinsav Hidrolízis Aminoadipoil-ciszteinil-valin

26 MakrolaktámMakrolakton Ciklizáció Oligomerizáció TE

27 ACP A C A AA E CC C MT TE A A kezdő alkotó lehet egyéb acilsav is. (E) Epimerizációs domén (MT) Metil-transzfer domén

28 ACP A C A AA E CC C MT TE A Dimerizáció Echinomycin

29  Javasolj az alábbi molekulához egy bioszintetikus útvonalat! Konvencionális ábrázolásmódot alkalmazva mutasd be a növekvő szálat! Nevezd el a peptidlánc alegységeit! Tüntesd fel az összes funkcionális domént, és mutatsd be, melyik milyen lépést katalizál! Javasolj mechanizmust az észter és laktám kötés kialakulására!

30  DNS → mRNS  ~ 5 ATP  20 aminosav  3 – aa  Poszttranszlációs: ◦ Foszforilálás ◦ Glikozilálás ◦ Amidálás ◦ Acilezés ◦ Hidroxilezés ◦ stb.  Enzim, váz, feladat betöltő  DNS → mRNS → domén  550 * 5 ATP + ~ 5 ATP  Több száz alkotó ismert  3 – 22 alegység  Transzláció közben: ◦ Metiláció ◦ Epimerizáció ◦ Ciklizáció ◦ Oxidáció ◦ stb.  Poszttranszlációs: ◦ Glikolizáció, oxidáció, metiláció  Legtöbbször védekezésre szolgáló toxin A Kód Költség / aa Építőkő Méret Módosítás Funkció Riboszómális Peptid Szintézis Nem Riboszómális Peptid Szintézis

31

32 Funkcionális domének FA PKS NRPS - CO 2 C KS A AT ACP E MT KR DH ER kondenzáció adeniláció tioláció epimerizáció metiláció ketoszintézis acil transzfer tioláció ketoredukció dehidratáció enolredukció Cy ciklizáció PKS mechanizmus: Claisen észter kondenzáció NRPS PKS alap opc. Építőkövek

33 Prekurzor készítés Malonil-CoA és Metil-malonil-CoA képződés Acetil-CoA → malonil-CoA Propionil-CoA → metil-malonil-CoA

34 Láncnövekedés Lánc módosítás ketoreduktáz dehidratáz enoilreduktáz - CO 2 ACP KS ACP KS ACP KS ACP KR DH ER

35 aktivált tioészter malonil vagy metil-malonil CoA dekarboxileződés Claisen-észter kond. Ciklikus termék AT ACP KS AT DH ER KR ACP AT ACP KS AT DH ER KR ACP AT ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT DH ER KR ACP KS AT KR ACP TE SH -CO 2 NADPH -H 2 O FADH 2

36 ACP cikláz aromatáz

37 AT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACP KS ACP AT KS AT DH ER KR ACP KS ACP AT KR KS ACP AT KR TE Modul 1Modul 2Modul 3Modul 4Modul 5Modul 6Start erythromycin

38 AT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACP KS ACP AT KS AT DH ER KR ACP KS ACP AT KR KS ACP AT KR TE Modul 1Modul 2Modul 3Modul 4Modul 5Modul 6Start erythromycin

39 AT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACP KS ACP AT KS AT DH ER KR ACP KS ACP AT KR KS ACP AT KR TE Modul 1Modul 2Modul 3Modul 4Modul 5Modul 6Start erythromycin

40 Rowe et al. Chem Biol. (2001)

41 Zsírsav szintáz KS AT ACP KR DH ER

42  Synthetic Aspects of Chemical Biology órai jegyzete  J. Stanunton, K. J. Weissman, Polyketide biosynthesis: a millenium review, Nat. Prod. Rep. (2001), 18,  M. A. Fishbach, C. T. Walsh, Assembly-Line Enzymology for Polyketide and Nonribosomal Peptide Antibiotics: Logic, Machinery and Mechanisms, Chem. Rev. (2006), 106,  E. S. Sattely, M. A. Fischbach, C. T. Walsh, Total biosynthesis: in vitro recnstitution of polyketide and non-ribosomal peptide pathways, Nat. Prod. Rep. (2008) 25,  S. A. Sieber, M.A. Marahiel, Learning from Nature’s Drug Factories: Nonribosomal Synthesis of Macrocyclic Peptides, J. of Bacteriology, (2003), 185,  D. Stack, C. Neville, S. Doyle, Nonribosomal peptide synthesis in Aspergillus fumigatus and other fungi, Microbiology, (2007), 153,


Letölteni ppt "Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis 2011. november 16. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái."

Hasonló előadás


Google Hirdetések