Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1 Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek Lajkó Eszter Kemotaxis Speciálkollégium 2011.03.30.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1 Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek Lajkó Eszter Kemotaxis Speciálkollégium 2011.03.30."— Előadás másolata:

1 1 Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek Lajkó Eszter Kemotaxis Speciálkollégium

2 2 A kemotaxis kiváltására specializálódott ligandok 1.Szolubilis bakteriális termékek (fMLP) 2.Plazma eredetű anyagok – komplement fehérjék 3.Arachidonsav metabolizmus – lipoxigenáz útvonal (leukotrién, eikonazoid) 4.Kemokinek: kemotaxist indukáló citokinek

3 3 Kemokinek 3D szerkezete

4 4 CXC kemokinek = α kemokinek Platelet faktor 4 Epitheliális neutrophil aktiváló Granulocita chemotaktikus protein 2 Granulocita chemotaktikus protein Neutrofil aktiváló peptid 2 Monokinindukált gamma-interferon Interferon indukált protein-10 Stroma sejt eredetű factor 1 α/β Stomal cell-derived factor 1 α/β ELR: Gln-Leu-Arg szekvencia megléte ELR szekvencia hiánya

5 5 CC kemokinek = β kemokinek Monocita chemotaktikus protein Makrofág inflammatorikus protein Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted 3 diszulfid híd

6 6 C kemokinek = γ kemokinek CX3C kemokinek = δ kemokinek

7 7 Kemokin dimerizáció, oligomerizáció CCL2 CXCL8 Heterodimer képzés!!! Homodimer képzés CC – CC kemokinek CXC – CXC kemokinek CC – CXC kemokinek között Heterodimerek képződése szabályozza a kemokinek meglévő funkcióját Szinergista Antagonista új hatás

8 8 Glükózaminoglikán-köt ő képesség CCL4 CXCL12 CXCL8 ● Szerepe van sejtfelszini gradiens kialakításában ● Sejttípus-függő a GAG mintázat – más kemokinek kötődnek hozzájuk ● Dimerképződés irányába tolja el az egyensúlyt

9 9 Haptotaxis kemokin glükózaminoglikán Endotél sejt fehérvérsejtek

10 10 Glükózaminoglikán-köt ő képesség, mint terápiás támadáspont Minőségi / mennyiségi változások megfigyelhetőek a GAG expresszióban különböző kórképek esetén Gyulladásgátló (asztma, gyulladásos bélbetegségek) Heparin: 1. Megvédi a kemokineket a lebomlástól 2. Tároló funkció 3. Befolyásolja a kemokinek hozzáférhetőségét 4. Kemokin – GAG interakciót gátolja

11 11 Kemokinek osztályozása Időlegesen termelődnek (gyulladáskor) proinflammatorikus citokinek hatására termelődnek Immunfolyamatokban vesznek részt Homeosztatikus kemokinek Folyamatosan expresszálódnak Embriogenesisben, organogenesisben játszanak fontos szerepet (CCL-12) Immun surveillance Inflammatorikus / gyulladásos kemokinek

12 12 Szecernáló sejtek Inflammatorikus / gyulladásos kemokinek Immunrendszer sejtjei termelik Magas az expressziójuk Homeosztatikus kemokinek Specificitást mutatnak bizonyos szövetekhez, sejtekhez –CCL 25 – thymus Kis mennyiségben termelődnek Inflammatorikus / gyulladásos kemokinek

13 13 Poszttranszlációs módosítás Glikolizáció Proteolitikus hasítás –Kemokinek amino-terminálisát érinti –Matrix metalloproteázok (MMP) vesznek részt benne –Hatása: Általában megmarad a receptor affinitás Változhat a receptor specificitás Változhat a hatás (jelátvitel) CX3CL1 felszabadítja a membrán-kötésből

14 14 IL-8 poszttranszlációs módosítása 99 aminosav hosszúságú prekurzor fehérjeként szintetizálódik – szignál szekvencia levágódik N-terminális további proteolitikus hasítása (alternatív) –Endothel, fibroblaszt: CXCL8 – IL-8 (1-77) –Monocita, neutrofil granulocyta, limfocita: 5-8 aminosav lehasítása –Plazmin, trombin, matrix metalloproteáz (pl. MMP-1, -9) Aktivitás  –1-8 aminosav lehasadása –1-10 aminosav lehasítása: antagonista hatás

15 15 MMP-9 tartalmú granulumok IL-8 receptor = CXCR1 IL-8

16 16 CXC kemokinek = α kemokinek ELR (Glu-Leu-Arg) szekvencia megléte ELR szekvencia hiánya Neutrofil kemotaxis Limfocita, NK sejt kemotaxis Célsejtek

17 17 Célsejtek - CC kemokinek MCPMonocita, NK sejt, dendritikus sejt CCL28 / MECT és B sejt, eozinofil CCL5 / RANTEST sejt, eozinofil, bazofil granulociták CCL 11 / EotaxinEozinofil granulociták

18 18 Célsejtek - C kemokinek XCL-1 / Limfotaktin α / SMC-1 α T sejt prekurzor XCL-2 / Limfotaktin β / SMC-1 β Célsejtek – CX3C kemokinek CX3CL-1 / fraktalkinT sejt, monocita, neutrofil granulocita

19 19 Genetika Kromoszómán való elhelyezkedés Klaszterekbe szerveződő gének Mini klaszterekbe szerveződő, vagy magányos gének CC és CXC kemokinek Sok receptorhoz képesek kötődni Hasonló funkciót látnak el (MCP, MIP) Gén duplikációval alakultak ki Inflammatorikus kemokinek Különböző fajok között kicsi a megfeleltetés Általában egy receptoron át hatnak Fiziológiás folyamatokban játszanak szerepet Homeosztatikus kemokinek Konzervatív a fajok között

20 20 Kemokin receptor kb. 20 „jeltovábbító” receptor 3 scavenger receptor (jelátvitel nincs) Ligandkötés specificitásáért DRY motívum GαGα GγGγ GβGβ

21 21 CXC kemokinek = α kemokinek ELR (Glu-Leu-Arg) szekvencia megléte ELR szekvencia hiánya Neutrofil kemotaxis Limfocita, NK sejt kemotaxis Célsejtek

22 22 N terminális N hurok 30s hurok Szignál-továbbítás Receptor kötés Receptor kötés Kemokin – receptor interakció

23 23 Receptor – kemokin interakció Cellular and Molecular Immunology 1999 receptor kemokin NH2- HOOC- foszforiláció G-protein GAG

24 24 Redundancia: több kemokin – egy receptor Pleiotrópia: egy kemokin – több receptor Kemokin receptorok

25 25

26 26 Receptor dimerizáció, oligomerizáció ● TM1 és TM4 van szerepe a dimerizációban ● Feltételezhetően 1 kemokin tud kötődni a dimerhez ● Homo- és heterodimerizáció egyaránt lehetséges ● Hatása van:  receptor sejtfelszínre való szállításra  receptor specificitásra  szignalizációra

27 27 Jelátvitel α β γ αiαi β γ Ras PIP 2 PIP 3 PI3 K CRAC Akt/PKB Rac Wasp Arp 2/3

28 28 „Nem-jeltovábbító” kemokin receptorok Duffy antigén / kemokin receptor (DARC), D6 receptor Scavenger receptorok Kemokin affinitásuk a „signaling” receptorokéhoz hasonló A jeltovábbításért felelős DRY motívum hiányzik Szabályozzák, lecsendesítik az immunválaszt

29 29 DARC CCR5 G protein trimer CCL5 = RANTES Ca 2+  kis G fehérjék Kemotaxis 

30 30 Kemokinek f ő funkciói Leukocita kemotaxisLeukocita degranuláció Integrin aktiváció a leukocita-endotél interakció során Angiogenezis, angiosztázis

31 31 limfocita szelektin adressin integrin (inaktív) Endotél sejt kemokin receptor integrin (aktív) kemokin Ig domain tartalmazó adhéziós molekula Extravazáció

32 32

33 33 Kemokinek funkciói Homeosztázis és egyedfejlődés Hematopoesis –MIP-1α (CCL3): csökkenti a csontvelői myeloid progenitor sejtek számát –SDF-1 (CXCL12): elősegíti B sejt progenitorok osztódását Másodlagos immunszervek fejlődése T sejt érés –TECK (CCL25): szelektív kemoattraktáns Angiogenezis, angiosztázis –ELR (Glu-Leu-Arg) szekvencia megléte meghatározó (kivétel az SDF-1)

34 34 Kemokin mimikri Vírusok stratégiái: Kemokin homológok termelése –Szerkezeti hasonlóság –CC és CXC kemokinek –Agonista / antagonista hatás Kemokin receptor homológok –25-59% szekvencia homológia az humán receptorokkal –Sokféle kemokint kötnek Szecernált kemokin-kötőproteinek: –kemokinek heparin kötő régiójával lép interakcióba

35 35 HIV vírus és a kemokin receptor CCR5 receptor antagonista: Maraviroc

36 36 Kemokinek kórélettani jelent ő sége Gyulladás –akut: fehérvérsejt toborzás, sejttörmelék eltakarítás, sebgyógyulás –Krónikus: CCR1 és CCR2 megemelkedett szintje Atherosclerosis: fehérvérsejt toborzás, simaizomsejt migráció és ploriferáció Allergia –Megemelkedett eozinofilgranulocita és hízósejt beáramlás –Eotaxin expresszója  Tumor és metasztázisképzés –A szövetek kemokin expressziója meghatározza az áttétek kialakulását –22 receptor közül 13-nak szerepe van a tumor progresszióban Kilökődés –Kilökődésért felelős sejtek beszűrődése


Letölteni ppt "1 Kemokinek: kemotaxis kiváltására specializálódott citokinek Lajkó Eszter Kemotaxis Speciálkollégium 2011.03.30."

Hasonló előadás


Google Hirdetések