Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil."— Előadás másolata:

1 fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil NK-sejt makrofág TNF IL-12 IFN  baktérium C-fehérjékbaktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT NK-SEJTEK vírussal fertőzött sejt NK-sejt fertőzött sejt lízise

2 Ér Csontvelő Őssejt PU-1 Szerv/szövetMakrofág populáció CsontOsteoclast Központi idegrsz. Microglia KötőszövetHistiocyta PlacentaHofbauer sejt VeseMesangialis sejtek MájKupffer sejtek PeritoneumPeritoneális makrofágok TüdőAlveoláris makrofágok BőrEpidermális és dermális makrofágok A makrofágok stromasejt funkciót is elláthatnak, ezáltal más sejtek differenciálódását segítve elő. Monocita Makrofág Szövetek szervek A MAKROFÁGOK KIALAKULÁSA

3 A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 MHCI MHCII TLR – patogén mintázatok CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18) LFA1 (CD11a/CD18) Fc  RIII (CD16) Fc  RII (CD32) Fc  RI (CD64) Ag + IgG Komplex Mannóz receptor Scavanger receptor peroxidáz hidroláz

4 Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Makrofágok aktivációja Dale, D. C. et al. Blood 2008;112:

5 RECEPTORLIGANDFUNKCIÓ FcRIgG, IgEOpszonizált fagocitózis, ADCC, gyulladásos mediátorok termelése CR3iC3B, ICAM-1Opszonizált fagocitózis, M aktiváció Macrophage Mannose Receptor LectinEndocitózis, fagocitózis, antigén kötés, transzport SR-ALPS, polianionok, lipoteikolsav Endocitózis, fagocitózis CD14LPSLPS kötés CCR1MIP1a, MCP- 3 Monociták vándorlása CCR3EotaxinMigráció CCR5MIP1Migráció, HIV-1 koreceptor CXCR4SDF-1aMigráció, HIV-1 koreceptor A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI

6 Makrofágok aktivációja Aktivált makrofágok válasza Makrofág az emésztett mikróbával Kostimulátor molekulák ki- fejeződése nö- vekedik (pl. B7) Fagocitált mikróbák elpusztítása Citokinszekréció (TNF, IL-1, IL-12) MHC-molekulák kifejeződése nő

7 IFN  IL-12 IL-18 Th 1 sejt NK sejt Gyulladási citokinek Antimikrobiális anyagok Alternatív aktiváció: Mannóz receptor – endocitózis Th2 kemokinek NOS gátlás Szöveti regenerálódás IL-4 IL-13 Th 2 sejt Mikroorganizmusok TNF IL-6IL-12 IL-10 T sejt APC Inaktiváció Makrofágok aktivációja Gyulladási citokinek

8 Aktivált makrofágok szerepe az immunválaszban Makrofág funkciók Szerepe az immunválaszban Reaktív oxigéngyökök és nitrogén-monoxid termelése, lizoszomális enzimek fokozott expresszója Citokintermelés: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 MHC és kostimulátor molekulák fokozódó expressziója Mikróbák elpusztítása a fagolizoszómában Gyulladás, erek permeabilitása növekszik, leukociták toborzása, véralvadás, láz, Th1 polarizáció (IL-12) Fokozott T sejt aktiváció

9 Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Lizoszóma Fagoszóma A mikróba elpusztítása A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul

10 Baktériumok elpusztítása a sejtben Sejten kívüli baktériumölés Baktériumölés a fagolizoszómákban, lizoszomális enzimekkel Bekebelezett bak- tériumok ölése oxi- géngyökök és NO segítségével

11 Baktériumok elpusztítása a sejtben Reaktív oxigéngyökök A fagolizoszómában lévő baktériumok érzékenyek a reaktív oxigéngyökökre, amelyek rongálják a sejtfal alkotóelemeit és DNS- töréseket hoznak létre. O 2 + NADPH NADPH Oxidáz NADP + O H + O H + SOD O 2 + H 2 O 2 A reaktív oxigéngyökök (ROI – Reactive Oxygen Intermediers) termelését IFN-γ által aktivált, membránkötött NADPH oxidáz végzi. Az O 2 - továbbalakul a szuperoxid-dizmutáz (SOD) segítségével.

12 Baktériumok elpusztítása a sejtben Reaktív oxigéngyökök Megfelelő vas katalizátor jelenlétében a Haber-Weiss reakció zajlik le: O Fe 3+ O 2 + Fe 2+ H 2 O 2 + Fe 2+ OH + OH - + Fe 3+ O H 2 O 2 OH +OH - + O 2 Az O 2 - átalakul 1 O 2 -vé. Az 1 O 2 és OH rövid életidejű, erőteljes oxidánsok, nagy antibakteriális aktivitással, mivel károsítják a DNS-t, membránlipideket és -fehérjéket. Nevezéktan O szuperoxid anion OH – szabad elektront tartalmazó hidroxilgyök 1 O 2 – szinglet oxigén, az O 2 nagyon reaktív formája

13 Baktériumok elpusztítása a sejtben Reaktív oxigéngyökök Mieloperoxidáz-függő sejtpusztítás A granulociták és monociták/makrofágok lizoszómái mieloperoxidáz (MPO) enzimet tartalmaznak. Ez az enzim a következő reakciót katalizálja: H 2 O 2 + Cl - OCl - + H 2 O MPO Hipoklórossav és klóraminok képződnek – mindkét vegyülettípus tovább növeli a reaktív oxigéngyökök baktériumölő képességét, mivel biológiailag fontos fehérjéket rongál a klorinációval (halogenizáció).

14 Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Dale, D. C. et al. Blood 2008;112: MPO-H 2 O 2 -klorid antimikrobiális rendszer Citoplazma Fagoszóma vagy extracelluláris tér

15 Baktériumok elpusztítása a sejtben Reaktív nitrogéngyökök A fagociták egy másik útvonallal is rendelkeznek, mely baktériumölő reaktív gyököket termel. Ezek a gyökök a reaktív nitrogén intermedierek (RNI). A fő RNI is nitrogén-monoxid (NO), mely az L-arginin terminális guanidin-nitrogén atomjáról származik. A reakciót az indukálható nitrogén oxid szintetáz (iNOS; NOS2) katalizálja, mely L-citrullin és NO képződéséhez vezet.

16 Baktériumok elpusztítása a sejtben Reaktív nitrogéngyökök A NO önmagában oxidáló ágens, vagy pedig az O 2 — dal kölcsönhatva instabil peroxinitritet (ONOO - ) képez. Ez a még stabilabb NO 2 - és NO 3 - anionokká alakulhat, vagy NO-dá bomolhat le. O NO. ONOO - ONOO - + H + NO OH NO H + ONOO - + H +. OH + NO. NO· and ONOO- nagy reaktivitású antimikrobiális ágens. NO· átalakulhat nitrosothiolokká, ezek rendelkeznek a legnagyobb antimikrobiális aktivitással. Ezzel ellentétben a NO 2 - és NO 3ֿ nem rendelkezik említésre méltó hatással a mikroorganizmusokra.

17 ? NO O2-O2- ONO2- Mitokondrium destrukció DNS törése Poli - ADP – ribóz - szintetáz aktiválás SEJTHALÁL Reaktív oxigéngyökök keletkezése Energiatermelés csökkenése 1 NAD  ADP – ribóz + NAM 4 ATP Fehérje destrukció iNOS S-nitroziláció

18 NO mérés: vizeletből, szérumból (klinikum) pl.: Gries Ilosvay (nitrit ill. nitrát visszaredukálása NO-vá), Arginin – Citrulin átalakulás mérése, iNOS kimutatása (IHC, Western blot), Termelődő NO mérés DAF-fal (diaminofluoreszcein), NO szenzor Makrofág funkció vizsgálata Antigén felvétel/fagocitózis vizsgálata: fluoreszkáló részecskék/mikróbák etetése makrofágokkal, opszonizált baktérium, élesztő fagocitózisa (mikroszkóp, FACS) Citokinek mérése: ELISA Reaktív oxigéngyökök meghatározása: NBT teszt (Nitro blue tetrazolium chloride) Hidrogén peroxid assay Citokróm c assay

19 A baktériumok védekezése a makrofágok baktériumölése ellen A baktériumok különféle mechanizmusokat fejlesztettek ki, hogy elkerüljék a fagociták baktériumölő funkcióit. DefenzinekIsmeretlen Fagoszóma savasításFagoszóma semlegesítés Fagoszóma-lizoszóma funkcióFagoszóma-lizoszóma egyesülés gátlása Lizoszómális enzimekEllenállóképesség az enzimekkel szemben Sejtölés a fagolizoszómábanMenekülés a citoszólba Ellenálló sejtfal C3b-receptor közvetített felvétel Reaktív oxigéngyökök (ROI) ROI detoxikálók, ROI scavengerek Reaktív nitrogéngyökök(RNI) Ismeretlen (ROI detoxikálók esetleg interferálnak) Vas felhasználása (kompetició)Mikrobiális vaskötő molekulák (pl. sziderofórok) Triptofán elvonásIsmeretlen Makrofág effektor mechanizmusMikrobiális elkerülési lehetőség

20 Betegségek, melyekben a makrofágoknak kiemelt szerepe van Típus Példa Mechanizmus Lizoszómális tárolási betegségek Gaucher-kór Genetikailag kódolt, a glükocerebrozidáz hiányos aktivitása Niemann-Pick-kór A szfingomielináz hiánya vagy a koleszterinésztereződés és –transzport zavara, melyek a szfingomielin és a koleszterin fel- halmozódásához vezetnek Tay –Sachs-kór Leggyakoribb gangliosidosis, a hexóz- aminidáz-A hiánya okozza, ezáltal a KIR egész területén gangliozidok szaporodnak fel

21 Betegségek, melyekben a makrofágoknak kiemelt szerepe van Típus Példa Mechanizmus InfekciókAIDS Elsősorban celluláris immundeficiencia, ez főként a CD4+ T-sejtek és makrofágok elvesztéséből adódik Malária A gazdaszervezet mononukleáris fagocitarendszerének jelentős hiperplasiájához vezet az egész szervezetben, amit a masszív splenomegália jelez Idegrendszeri betegségek Alzheimer-kór Senilis cerebrális amiloidózis, oka a szérum amiloidasszociált protein nem tökéletes lebontása makrofág enzimdefektus következtében

22 Betegségek, melyekben a makrofágoknak kiemelt szerepe van Típus Példa Mechanizmus Krónikus gyulladásSilicosis A kristályos kvarcport az alveoláris makrofágok fagocitálják progrediáló noduláris fibrotizáló pneumoconiosis okozva Asbestosis Az azbesztszálcsákat szintén az alveoláris makrofágok fagocitálják, az eredmény krónikus desquamatív alveolitis és interstitiális gyulladás, mely fibrosisba megy át Atherosclerosis A vérből monociták lépnek az intimába makrofágokká, majd cytoplasmatikus zsír felhalmozása révén habos sejtekké alakulnak, gyulladásos reakciót váltanak ki

23 Granulomatosus gyulladás -krónikus gyulladások egyik csoportja -a lobos infiltrátumban nagy számban, gyakran dominálóan figyelhetők meg epitheloid sejtek, ezek sajátosan átalakult makrofágok, halvány citoplazmával, gyengén festődő maggal -szorosan, sejt közötti állomány nélkül fekszenek össze a sejtek (hámsejtekre emlékeztetnek) -a sejtek gyakorta összeolvadnak és többmagvú, Langhans típusú óriássejteket képeznek ↓ Granulomatosus gyulladás: granuloma képződés gyakran centrális sajtos elhalással

24 limfociták, plazmasejtek Granulóma epitheloid sejtek, Langhans típusú óriássejtek, közepén elsajtosodás

25 Periapicalis granuloma=dentális granuloma A foggyökér körüli szövetek nekrózisa, melyet limfocitákban, plazmasejtekben gazdag kötőszövet szaporulat övez.

26 Kórokozók: -Mycobacterium tuberculosis hominis (Koch-bacilus) -M. bovis, M. africanum, melyek csak nagyon ritkán és a -M. microti, ami soha nem okoz fertőzést emberekben. Felosztás: -Primaer tbc: a mikróbával először találkozott szervezetben -Post-primaer tbc: az összes többi esetben Szervi érintettség: -tüdő (pulmonáris tbc) -a nyirokrendszer és a keringési rendszer (lymphangitis, lymhadenitis, miliáris tbc) -központi idegrendszer (meningitis) -ivarszervek/húgyutak (salpingitis, tuberculosis renalis) -csontok és ízületek (osteomyelitis, arthritis) Tuberkulózis (TBC)

27 Mycobacterium fertőzés DS 1.Makrofágok fertőzése CD8+ T sejt CD4+ T sejt IL Antigén prezentáció Makrofág perforin granulysin IFN-  TNF 3. T sejt és Makrofág aktiváció Makrofág

28 Mycobacterium fertőzés Gyógyulás (?) Akut tuberkulózis - 10% (HIV fertőzés) Tünetmentes hordozók 90% MTb. a granulómákban marad Reinfekció Disszemináció Transzmisszió Reaktiváció (10%) HIV-fertőzés: 800x növekszik a tuberkulózis esélye egyéb immun-szupresszió DS CD8+ T sejt CD4+ T sejt IL-12 Makrofág perforin granulysin IFN-  TNF Makrofág

29 Morbus hungaricus TBC-s halálozási arányszám alakulása Magyarországon: a század első évtizedeiben: / lakos 1955-ben: 30/ lakos (alacsonyabb az európai átlagnál!) oka: rendszeres szűrés, védőoltás bevezetése, egyre korszerűbb kezelés utóbbi években: ismét nő oka: optimista hozzáállás, szigorú fellépés enyhülése A baktériummal fertőzöttek kb. 90%-a tünetmentes, látens tbc- fertőzöttséggel él (LTBI), 10% az esélye annak, hogy kifejlődik benne a betegség, amely, ha nem kezelik, 50%-os eséllyel vezet halálhoz. A tbc a világ legveszélyesebb fertőző betegségének egyike, kétszer annyi áldozatot szed évente, mint a malária fertőzött A TBC megjelenési formái és azok gyakorisága

30 Bőr és csont tuberculosis

31 Tüdő és vese tuberculosis

32 Primaer infekció: asszimetrikus hilusi nyirokcsomó duzzanat, hozzá társuló enyhe perifériás „tüdőgyulladással” és a kettőt összekötő lympangitis tuberculosa (primaer komplexum)

33 Miliaris tuberculosis: különböző nagyságú foltárnyékok (meszesedés)

34 Központi idegrendszeri tuberculosis

35 Lymphadenitis tuberculosa

36 Tuberkulózis (TBC) diagnosztika Tuberculin bőrteszt (TST)  leggyakrabban alkalmazott tuberculin teszt: Mantoux-féle intracutan próba  PPD (purified protein derivative)  induratio nagysága (48h múlva) Hátrány: nem M. tuberculosis specifikus pozitív reakciót adhat BCG-zett egyén vagy atípusos Mycobacteriumokkal való fertőzés esetén is

37 Tuberkulózis (TBC) diagnosztika IFNγ release assay (IGRA) - ELISPOT alapú kimutatási eljárás  ESAT-6 (early secrete antigen target 6) és CFP-10 (culture filtrate protein) stimulatórikus antigén  T sejtek IFNγ termelését vizsgálják a stimulatórikus antigének hatására  eredmény: SFU (Spot Forming Unit) Előny : specifikusabb, mint a TST többször megismételhető csak egyszeri vizit szükséges Hátrány: A pozitív eredmény ismétlés során negatívvá válhat, melynek oka lehet: TB fertőzés spontán vagy kezelésnek köszönhető visszaszorulása biológiai variabilitás az IGRA + személyek között M. tuberculosis életcikusa, mely során a baktérium nyugvó fázisba kerül és nem termel ESAT-6 és CFP-10 antigéneket (más antigéneket termel, de ezeket egyelőre nem használják az IGRA diagnosztika során)

38 Kezelés Első vonalbeli gyógyszerek 3-as röv.1-es röv.Gyógyszer EMBEEthambutol INHHIsoniazid PZAZPyrazinamide RMPRRifampicin STMSStreptomycin Másod vonalbeli gyógyszerek CIP(none)Ciprofloxacin MXF(none)Moxifloxacin PASPp-aminosalicylic acid Nemzetközi megegyezés szerint minden anti-tuberkulotikus gyógyszernek van 3-as és 1-es rövidítése: Streptomycin: STM/S, Isoniazid: INH/H, Rifampicin: RMP/R, Ethambutol: EMB/E, Pyrazinamide: PZA/Z.

39 Rövid távú kezelés: 2 hónap: isoniazid, rifampicin, pyrazinamide és ethambutol + 4 hónap: isoniazid és rifampicin Hosszabb kezelés: 6-9 hónap isoniazid

40 Worldwide mortality due to infectious diseases [9] (2002) [9] RankCause of deathDeaths 2002 Percentage of all deaths Deaths Rank N/AAll infectious diseases14.7 million25.9%16.4 million32.2% 1Lower respiratory infections [10] 3.9 million6.9%4.1 million1 2HIVHIV/AIDSAIDS2.8 million4.9%0.7 million7 3Diarrheal diseases [11] 1.8 million3.2%3.0 million2 4TuberculosisTuberculosis (TB)1.6 million2.7%2.7 million3 5Malaria1.3 million2.2%2.0 million4 6Measles0.6 million1.1%1.1 million5 7Pertussis0.29 million0.5%0.36 million7 8Tetanus0.21 million0.4%0.15 million12 9Meningitis0.17 million0.3%0.25 million8 10Syphilis0.16 million0.3%0.19 million11 Hepatitis B0.10 million0.2%0.93 million Tropical diseasesTropical diseases (6) [12] [12] 0.13 million0.2%0.53 million9, 10, Note: Other causes of death include maternal and perinatal conditions (5.2%), nutritional deficiencies (0.9%), noncommunicable conditions (58.8%), and injuries (9.1%).


Letölteni ppt "Fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil."

Hasonló előadás


Google Hirdetések