Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

LDL-aferezis a klinikai gyakorlatban Dr. Harangi Mariann habilitált egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "LDL-aferezis a klinikai gyakorlatban Dr. Harangi Mariann habilitált egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék,"— Előadás másolata:

1 LDL-aferezis a klinikai gyakorlatban Dr. Harangi Mariann habilitált egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

2 Polygénes gyakori, 1 :50 200,000 Monogénes Familiáris hypercholesterinaemia (FH1) 80-95% Heterozygota FH (HeFH) (kb. 1 :500)20,000 Homozygota FH (HoFH) (kb. 1 :1,000,000)9-10 Familiáris Ligand-Defektív Apo B (FH2) 3-10% Heterozygota (kb. 1:700)14,000 PCSK9 gain of function mutációk (FH3) 2%? (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 defektus) A primer hypercholesterinaemiák prevalenciája Magyarországon (fő)

3 A familiáris hypercholesterinaemia lehetséges külső manifesztációi xanthelasma arcus corneae tendon xanthoma

4 A familiáris hypercholesterinaemia kardiovaszkuláris manifesztációi Korai ischaemiás szívbetegség kialakulása Akut myocardiális infarktus Perifériás artériás betegség - különösen dohányzókban Ischaemiás stroke – intima – media távolság (IMT) már gyermekkorban megnő Aorta stenosis

5 Az LDL-receptor útvonal Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214 LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a PCSK9 defektus 2% ApoB defektus (binding ligand) 3-10% PCSK9: Proprotein konvertáz subtilisin/kexin 9 típus Ligand-receptor komplex disszociációja az endosomában LDL degradáció a lysosomában A LDLR transzkripciójának szteroid-mediált regulációja LDLR visszahelyeződik a basolaterális felszínre LDLR szintézise és érése az ER-ben és a Golgi apparátusban Internalizáció

6 Autoszomális domináns hypercholesterinaemiák Familiáris hypercholesterinaemia 1, 2 és 3 altípus FH1FH2FH3 defektusLDL ↑ génLDL-RApoBPCSK9 Seidah NG and Prat A. Journal of Molecular Medicine 2007

7 A klinikai és a genetikai nomenklatúra familiáris hypercholesterinaemiában genotípus homozigótaA beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára homozigóta összetett heterozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt génekből kettő mutációjára heterozigóta heterozigótaA beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára heterozigóta ismeretlenA betegnél az FH-t okozó jelölt gének egyikében sem igazolódott eltérés fenotípus súlyosAz LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese közötti, és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető enyheAz LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosát nem haladja meg paradoxAz LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese közötti, de FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja nem észlelhető vagy normál ill enyhén emelkedett LDL-C szint és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető külső manifesztáció: tendon xanthoma, xanthelasma vagy arcus corneae kardiovaszkuláris manifesztáció: korai kardiovaszkuláris megbetegedés jelenléte klinikai értékelés alapján Fahed AC and Nemer GM. Nutr Metabol 2011;8:23.

8 Dutch Lipid Network Kritérium rendszer Családi anamnézis: első fokú rokonnál fiatal korban CAD vagy PAD első fokú rokonokban ín xanthomák, vagy arcus corneae jelenléte Anamnézis: nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt CAD nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt stroke, vagy PAD Fizikális vizsgálat: ín xanthomák jelenléte bármely életkorban arcus corneae jelenléte 45 év alatt Laborvizsgálatok: LDL > 8,5 mmol/l LDL 6,5-8,4 LDL 5,0-6,4 LDL 4,0-4,9 + HDL és TG szint normális DNS analízis Kimutatható mutáció az LDL receptor génjében Biztos a diagnózis, amennyiben az elért pontszám magasabb, mint 8. Valószínű: 6-8 pont Lehetséges: 3-5 pont 12 21 64 8531 812 21 64 8531 8 Am J Epidemiol September 1, 2004 vol. 160 no. 5 407-420

9 ACD-A oldat ACD-A pumpa vérpumpa DALI adszorber oszlop + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ ApoB100 tartalmú lipoprotein részecske poliakrilamid gyöngy ApoA1 tartalmú lipoprotein részecske A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins)

10

11 Az LDL aferezis indikációi Magyarországon (2010) Jelenleg a nemzetközi aj á nl á sokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL- C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

12 S.L. (67 éves ffi) Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis keringészavar szerepel. 2005.05.31-én készült szívizom perfúziós SPECT vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét mutatta; revascularisatio nem történt. Előző terápia: rosuvastatin 20 mg, ezetimibe napi 10 mg Gyógyszerallergia: nem ismert Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.: bátyja. Dohányzás: neg. Alkohol: neg.

13 Δ%Δ%DALI1DALI2DALI3 TC -39,5-45,7-47,1 LDL-C -58,7-64,7-62,5 Lp(a) -64,5-67,7-71,2 1 2 3

14 T.L.K. (52 éves nő) 1987. Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje 11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van. 2012.03.27-i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n intimasclerosis. Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg Gyógyszerallergia: nem ismert. Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia: éapja., hyperlipidaemia: fia Dohányzás: neg. Alkohol: neg. 2012.04.11. LDL receptor gén mutáció analízis A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta formában.

15 Δ%Δ%1234567891011 chol -45,5-44,8-46,2-30,9-49,4-38,9-45,4-44,7-49,3-46-46,8 LDL-C -49,3-54,3-50,5-34,0-58,3-50,7-50,9-47,3-57,1-54,4-56,5 Lp(a) -58,9-72,6-70,2-41,4-69,1-68,3-72,7-57,8-65,9-72,4-73,3 1 2 3 mmol/l 4 5 7 6 8 9 1010 1

16 A kezelések hatékonysága (TLK) kiindulási„időátlag”Változás (%) Chol (mmol/l)12,827,48-41,7 LDL-C (mmol/l)10,865,67-47,8 Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin)

17 B.J. (53 éves ffi) Anamézisében 1981-ben appendectomia, a ’80-as években TIA miatti neurológiai kezelés, 1993-óta ismert hypertonia, 1993-ban lezajlott AMI, 1994-ben, ill. 1995-ben elvégzett CABG, 2003. óta ismert köszvény szerepel. 2010. okt-ben kontroll coronarographia mko. véna graft occlusioját mutatta, collateralis telődés miatt interventiora nem volt szükség. Echocardiographián infero- és postero-hypokinesis került leírásra. Jelenleg a beteg maximális dózisú kombinált rosuvastatin+ezetimib (40 mg Xeter és 10 mg Ezetrol) kezelésben részesül, mely mellett legutóbbi laboreredményei: 2012.10.03 Triglicerid: 5.7 mmol/L <1.7 Koleszterin: 10.7 mmol/L <5,2 HDL-C: 1.3 mmol/L >1.00 LDL-C direkt: 7.3 mmol/L <3.4 ApoB: 2.26 g/L <1 Lp(a): 31 mg/L <300 A beteg nem diabeteses, euthyreoid, normál súlyú. Vesefunkciós paraméterei alapján II.st. chr. veseelégtelenségben szenved (GFR: 37 ml/p/1.73m2), GGT 151 U/l. A családi anamnézisből kiemelendő az apai nagybácsi AMI-ja. Xanthoma, xanthelasma egyéb bőrtünet nem észlehető. Nem dohányzik. Alkoholt nem fogyaszt. A klinikai kép és a családi anamnézis, valamint a laborleletek alapján primer eredet, elsősorban familiáris hypercholesterinaemia heterozygota állapot véleményezhető, melyet a krónikus veseelégtelenség okozta szekunder lipideltérések színeznek.

18 Δ%Δ%123456789101112 chol -45,6-36,8-39,4-37,5-46,6-43,6-48-46,3-40,7-48-42,9-43,6 LDL -56,5-27,0-49,1-53,7-57,6-57,7-61,5-62,2-59,3-65,3-49,2-56,5 Lp(a) -3,4-41,20000000-4,400 1 2 3 4 5 6 7 8 9 mmol/l 12 11 10

19 A kezelések hatékonysága (BJ) kiindulási„időátlag”Változás (%) Chol (mmol/l)10,77,08-33,83 LDL-C (mmol/l)7,084,42-37,57 Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin)

20 A beteg (G.K.): A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb betegség nem szerepel. Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált hyperlipidaemiája és enyhe hepatopathiája miatt. Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az összkoleszterin szint 33.1 mmol/l volt. Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472 U/l. A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesült. Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100, és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál tartomány feletti volt.

21 A beteg (G.K.): Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2. Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul, familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű. Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a vizsgálatok időpontjában nem észlelhető LDL receptor gén mutáció analízis (2012.10.26.) A detektált eltérés: c.1060+10G>C csere a 7-es intronban, heterozigóta formában. Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát. A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis ultrahang nem igazolt stenosist. Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint emelkedés alakult ki. A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDL-aferezis kezeléseket (LA) végeztünk.

22 G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei Plazmaferezis LDL-aferezis

23 LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után kezelés előtt kezelés után Small dense LDL subclasses LDL-apheresis előttutánVáltozás (%) oxLDL ng/ml1068.5835.8-21.8

24 Eddig…. 6 engedélyezett beteg 32 kezelés 2 betegnél enyhe bradykinin reakció Súlyos szövődmény nincs Irodalmi adatoknak megfelelő hatékonyság A jövőben…. További betegek bevonása Összehasonlítás más aferezis eljárásokkal A hosszú távú hatékonyság követése


Letölteni ppt "LDL-aferezis a klinikai gyakorlatban Dr. Harangi Mariann habilitált egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések