Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3."— Előadás másolata:

1 OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet április 3.

2 Az opioid (ópiát) vegyületek mind a mai napig a leghatásosabb fájdalomcsillapítók!!!

3 MI A FÁJDALOM? „Kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, amely tényleges vagy potenciális szöveti károsodáshoz csatlakozik” (Pain, 1979)

4 Fájdalom kategóriák I. JellemzőkAkut fájdalomKrónikus fájdalomTumoros fájdalom Időtartam órák  napokhónapok  évek megjósolhatatlan akut elváltozásokvannakált. nincsenekált. vannak prognózismegjósolhatómegjósolhatatlanfokozódik társuló problémákritkándepresszió, szorongásszámos idegvezetésgyorslassú vegetatív tünetekvannakrendsz. nincsenekváltozó biológiai „érték”nagyalacsony v. nincsalacsony Társadalmi hatáskevésmélyrehatósok kezelésfájdalomcsillapításTöbbszintű

5 Fájdalom kategóriák II. Patológiás fájdalom  Idegrendszeri elváltozások következménye Neuropátiás fájdalom (pl. diabetes mellitus) Neuralgia (trigeminus, postherpeses) Allodynia Hyperalgesia Fantomfájdalom  Hagyományos fájdalomcsillapítókra rosszul reagál (ópiátok szinte nem is hatnak!!!)  Alternatív fájdalomcsillapítók: Triciklikus antidepresszánsok Carbamazepin Gabapentin

6 A fájdalom transzmissziója felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya gerincvelő nyúltvelő középagy köztiagy agykéreg periaqueductalis szürkeállomány (PAG) n. raphe magnus (NRM) hátsó szarv thalamus C rost AA

7 A lehetséges fájdalomcsillapítási eljárások  Farmakológiai módszerek Nem-szteroid gyulladásgátlók Gyenge/erős opiátok Adjuváns gyógyszerek  Radioterápia  Pszichoterápia  Fizikai módszerek  Aneszteziológiai módszerek  Sebészeti módszerek

8 Endogén opioid rendszer  Az endogén opioid rendszer egy gátló neurotranszmitter rendszer  Fiziológiás agonistái peptidek  Három fő receptora ismert: µ, , 

9

10 Opioid receptorok hasonlósága  A három receptor 65-70%-os homológiát mutat  Legnagyobb a homológia a transzmembrán régiókban, az intracelluláris hurkokban és C- terminális egy rövid szakaszán a 7. TM domén közelében  A második és harmadik extracelluláris hurok, az N- és C-terminális nagymértékben eltér – ezek a ligandkötést meghatározó szakaszok  receptor: 3. EC hurok  receptor: 1. és 3. EC hurok  receptor: 2. EC hurok és a 4. TM domén felső fele

11 Receptorok altípusai   receptorok  1 : fájdalomérző pályák mentén  2 : légzőközpont  3 : immunsejtek   receptorok 4 altípus (1a, 1b, 2, 3)   receptorok  1,  2 illetve  cx és  ncx, amelyeknek szintén több al-alcsoportjuk van)

12  -receptor altípusokhoz kötött hatások 1111 Supraspinalis analgezia (PAG) Katalepszia (állatkísérlet) Prolaktin release Ach turnover (KIR) Táplálkozás „nagy affinitású kötőhely” antagonista: naloxonazin 2222 Spinális analgezia Légzésdepresszió Dopamin turnover Tengerimalac ileum Szomatikus dependencia egyes tünetei Gasztrointesztinális tranzit „alacsony affinitású kötőhely” antagonisták:  - agonisták

13  Valamennyi típus/altípus G-proteinhez kapcsolt gátolja az adenylciklázt (G i, G o ) Facilitálják a K + csatorna nyitását (befele egyenirányító K + - csatorna, hyperpolarizáció) (G  ) Gátolják a Ca 2+ csatorna nyitását (L- N-, P/Q- és T- csatornák, transzmitter felszabadulás gátlás) (G  ) Ritkábban aktiválhatják az IP 3 -dAG kaszkádot is (G q ) MAPK (mitogén aktiválta proteinkinázok, 3 fő osztályuk van) aktiválással tyrozinkináz receptorok (EGF bizonyított) működésébe is beleszólhatnak (G i/o, G q ) G (z/x) alegységek a PAG-ban??? Opioid receptorok és másodlagos hírvivőik

14 Receptorok klónozása  Klónozással csak a 3 fő receptort sikerült eddig megtalálni Jelölések: µ=MOR, =DOR, =KOR  A KOR és DOR 3-3 exonnal, a MOR 4 exonnal rendelkezik  Splice variánsok léte bizonytalan, egyes kutatócsoportok szerint a µ altípusok ilyenek lennének

15 Egyéb opioid receptorhoz kapcsolt folyamatok  Deszenzitizáció Tartós agonista jelenlét hatására a receptor érzékenysége csökken, kisebb aktiváció jelentkezik. Sejttenyészeteken lehet mérni. A jelenség nem feltétlenül jár internalizációval  Internalizáció Agonista kötődése és a recept or aktiválódása az arrestin receptorhoz kötődését váltja ki (fontos a C-terminális), és ez a receptor membránról történő bevételéhez vezet → receptor down-reguláció

16 Opioid receptorok eloszlása a központi idegrendszerben (  receptor)

17 Endogén opioidok és receptorpreferenciájuk  Endomorfinok (1 és 2):   Enkefalinok (Leu és Met):  Dinorfinok:  Endorfinok:

18 ACTH -LPH -END -MSH MET-ENK Met-enkephaline Leu-enkephaline signal NH Met-enkephaline ARG-PHE Met-enkephaline ARG-GLY-LEU Leu-enkephaline -neoendorphine DYN A DYN B Prodynorphin(proenkephalin B) Proenkephalin(proenkephalin A) Pro-Opiomelanocortin(POMC) COOH

19  Az ópiátok az endogén opioid rendszerben hatnak  Az endogén opioid peptidek funkcióit nem ismerjük pontosan  Az erős fájdalomcsillapító ópiátok főleg  receptoron hatnak  A  receptorok főként a fájdalomérző pályák átkapcsolódási pontjainál találhatók

20 Az opioid receptorok által közvetített főbb hatások  Analgézia+++++? Légzésdepresszió++++? Pupillaszűkület+++? Csökkent bélmotilitás+++? Eufória+++-? Diszfória-+++? Szedáció+++++? Szomatikus dependencia++++?

21

22 A mák (Papaver somniferum) alkaloidjai  Az összes alkaloidot tartalmazó kivonat az ópium – kb. 42 alkaloid  Máktok: 0,18-0,28% morfin  Nyers ópium: 9,5% morfin  6 fő alkaloid: 3 fenantrénvázas  Morfin – 10-16% török ópium – 15-17% „jugoszláv” ópium – 9-12% indiai ópium  Kodein – 0,5%  Tebain – 0,2% 3 benzilizokinolin szerkezet  Papaverin – 0,5-1%  Narkotin – 5-7%  Narcein – 0,3%

23 A morfin szerkezete 6 OH HO O N-CH

24 NH HO H N H H O O C C C CH 2 NH 3 CH 2 H N N H H O O S C C C C H O O C + N 3 O OH HO MORPHINE MET -ENKEPHALIN CONFORMATION BY SPECTROSCOPY [TYR-GLY-GLY-PHE-MET]-(LEU)

25 A morfin támadáspontjai a központi idegrendszerben és a periférián felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya gerincvelő nyúltvelő középagy köztiagy agykéreg D periaqueductalis szürkeállomány E A hátsó szarv B C thalamus

26 A morfin központi idegrendszeri hatásai  Analgézia – a terápiás hatás  Légzésdepresszió – a toxikus hatás  Eufória – abúzus oka  Szedatív hatás  Diszfória – inkább a  agonisták  Pupillaszűkület – a diagnosztikai jel  Köhögéscsillapító hatás  Hányinger  Fokozott izomrigiditás

27 A morfin perifériás hatásai  Vérnyomás csökken  Szívfrekvencia csökken  Bélmotilitás csökken  Simaizomtónus nő  Vizeletretenció  Bronchokonstrikció (hisztamin felszabadulás)  Viszketés (hisztamin felszabadulás)  Endokrin hatások (ACTH, PRL, GH, ADH, LH, FSH )

28 A morfin metabolitjai MORFIN MORFIN-3-GLUKURONID (M3G) MORFIN-6-GLUKURONID (M6G; aktív metabolit) NORMORFIN MORFIN-3-ÉTER-SZULFÁT CODEIN(3-O-METILMORFIN) (HANKS ÉS HOSKIN NYOMÁN)

29 Morfinkészítmények és alkalmazásuk  Injekció (morfin-klorid 10-30mg sc., iv.) Nagyon erős akut fájdalom (infarktus!) Tüdőödémában adjuváns  Retard tabletta (morfin-szulfát mg) Nagyon erős reumás jellegű fájdalom Tumoros fájdalom

30 A morfin egyéb indikációi  Egyes, nagyon erős szorongással járó állapotok (shock, trauma, infarktus)  Tumorok vagy műtét okozta súlyos hasmenés  Műtéti premedikáció

31 Amikor morfin kerülendő  Koponyasérülés  Obstruktív tüdőbetegség (pl. asztma)  Cor pulmonale  Súlyos májműködési zavarok  Alkoholmérgezés  Alkoholelvonás  Epilepszia  Akut has

32 A farmakológiai vizsgálatokban használt opioidok Agonisták  : DAMGO  : DPDPE (  1 ) deltorphin II (  2 ) DSLET (  2 ) TAN-67 (  1 ) Antagonisták  : naloxon naloxonazin (irreverzibilis  1 ) CTOP, CTAP  : naltrindol, TIPP  ; BNTX, DALCE (  1 ); naltriben, naltrindol- izotiocianát (  2 )

33 Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása I.  Erős  agonisták Fenantrénvázasok: morfin, heroin Difenilheptánok: methadon Fenilpiperidinek: fentanyl, meperidin  Gyenge  agonisták Fenantrénvázasok: kodein Fenilpiperidinek: diphenoxylat

34 Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása II.  Kevert, parciális / agonisták Fenantrénvázasok: buprenorphin Benzomorfánok: pentazocin  Kevert  antagonista /  agonista Fenantrénvázasok: nalbuphin  Tiszta antagonisták Fenatrénvázasok: naloxon, naltrexon

35 Morfinszármazékok NévC-3C-6C-14N-17kettőskötés Morfin -OH -H-CH3C7=C8 Kodein -O-CH3-OH-H-CH3C7=C8 Dihidromorfin -OH -H-CH3- Dihidrokodein -O-CH3-OH-H-CH3- Hydromorfon -OH=O-H-CH3- Hydrocodon -O-CH3=O-H-CH3- Oxymorfon -OH=O-OH-CH3- Oxycodon -O-CH3=O-OH-CH3- Heroin -O-CO-CH3 -H-CH3C7=C8 Nalbuphin -OH -CH2-ciklobutil- Naloxon -OH=O-OH-CH2-CH=CH2- Naltrexon -OH=O-OH-CH2-ciklopropil- 6 OH HO O N-CH

36 Hydromorphon  Gyorsan felszívódó tabletta  Retard készítmény, ozmotikus minipumpa  Egyes retard készítményeket ideiglenesen visszavontak, mert az alkohol ún. dose- dumping jelenséget okozott

37 Meperidin (pethidin)  Teljes  agonista  Morfintól különböző hatásai: Kevésbé szedatív Kevésbé miotikus Nem csillapítja a köhögést Nem okoz obstipációt Kevésbé okoz vizeletretenciót Kevésbé relaxálja az uterust Biliáris hatása gyengébb (de: Oddi sphinctert összehúzza) Antimuszkarin hatásai miatt szájszárazságot okoz Toxikus dózisban (vesebetegekben) görcsöket okoz MAO bénítókkal együtt toxikus interakciók (görcsök, hipertermia) lépnek fel Hatástartama rövidebb  Morfinnal megegyező hatásai: Hánytató hatás Légzésdepresszív hatás Dependencia-tolerancia (kissé gyengébb)

38 Nalbuphin Kevert () agonista / () antagonista parenterálisan 10 mg = 10 mg morfin  Morfintól eltérően légzésdepresszív hatásban „plafoneffektus” kevesebb kardiovaszkuláris hatás mellékhatások jellege más: szedáció, diszfória, izzadás, fejfájás, orientációs zavarok hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni Dependenciakapacitása gyenge Morfindependenciában elvonási tüneteket precipitál

39 Tramadol  Szintetikus kodein analog  gyenge -agonista (-affinitás 1/6000 morfin)  gyenge NE uptake gátló és 5-HT kiáramlást fokozó  enyhe/közepes fájdalomban morfinnal equipotens  enyhébb légzésdepresszió (szülési fájdalom)  naloxon antagonizmus?  hatástartam: 6 h  max. napi dózis 400 mg

40 A tramadol mellékhatásai  hányinger - hányás  szédülés  izzadás  szájszárazság  szedáció  légzésdepresszió gyengébb, mint morfinnál  obstipáció gyengébb, mint kodeinnél  Görcsök  ABUZUS - kérdéses  Interakciók: MAO bénítók (5-HT uptake!)

41 Fentanyl  Hatásai megegyeznek a morfinéival  Hatékonysága kb. 100-szorosa a morfinénak  Alkalmazási módjai: Iv. injekció: általános anesztéziában Transzdermális tapasz  Krónikus fájdalomban ( g/óra) Szublingvális tabletta:  Áttöréses fájdalom alkalmi kezelése g

42 Buprenorphin  Parciális  agonista  x hatékonyabb, mint a morfin  Im 0,4 mg = 10 mg morfin  Sublinguálisan is jól szívódik fel (áttöréses fájdalom kezelésére)  Hatástartama hosszabb  Hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni  Dependencia kapacitása kisebb  Morfindependenseken elvonási tüneteket precipitálhat

43 Transzdermális tapaszok  Fentanyl és buprenorphin  A bőrön keresztüli felszívódás a felülettel egyenesen arányos  Egy tapasz 3-4 napig egyenletes felszívódást biztosít  Alkalmazás kizárólag krónikus fájdalom kezelésére  A bőr sérülése vagy gyulladása fokozza felszívódás sebességét – túladagolás lehetősége!!!  Fontos, hogy a bőrirritáció minél kisebb legyen – idős betegeknél a száraz vékony bőr túl erős ragasztótól könnyen sérülhet

44 Tolerancia  Opioid tolerancia: az opioidok hatásai krónikus alkalmazás során csökkennek, a hatás szintjének fenntartásához a dózis emelése szükséges  Cél: olyan opioidok kifejlesztése, amelyekhez nem, vagy csak lassabban alakul ki tolerancia

45 Az ópiátokhoz kialakuló tolerancia mértéke  Nagyfokú: Analgézia (?) Eufória Szedáció Légzésdepresszió Antidiuretikus hatás Hánytató hatás Köhögéscsillapító hatás  Mérsékelt: Bradycardia  Nincs tolerancia: Miosis Obstipáció

46 Dependencia - függőség  Pszichés Viselkedésváltozás, a drog az elsődleges  Szomatikus (fizikai) A szer elhagyásakor jellegzetes elvonási tünetek lépnek fel  Az opioid dependencia nagyon erős, mind pszichés, mind szomatikus függőséget jelent

47 NalbufinPentazocinKodeinBuprenorfinMeperidinMorfinFentanylMetadonOximorfonHeroin Opioidok dependencia-kapacitása

48 Heroin elvonási tünetek  Akut fázis (7-10 napig tart) Ásítás Fokozott szekréciók (könnyezés nyál-, orrfolyás, izzadás) Nyugtalanság Gyengeség Libabőr Hipertenzió Hipertermia Hiperpnoe Hányinger-hányás Csont- és izomfájdalmak  Kései fázis (6-8 hónap) hipotenzió hipotermia bradikardia midriázis


Letölteni ppt "OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3."

Hasonló előadás


Google Hirdetések