ALKALOIDOK 4.. Cinchona alkaloidok  chinafa alkaloidjai : cinchonin, chinin (kinin) és sztereoizomerjeik: cinchonidin és chinidin (a rubán szubsztituált.

Az előadások a következő témára: "ALKALOIDOK 4.. Cinchona alkaloidok  chinafa alkaloidjai : cinchonin, chinin (kinin) és sztereoizomerjeik: cinchonidin és chinidin (a rubán szubsztituált."— Előadás másolata:

1 ALKALOIDOK 4.

2 Cinchona alkaloidok  chinafa alkaloidjai : cinchonin, chinin (kinin) és sztereoizomerjeik: cinchonidin és chinidin (a rubán szubsztituált származékai)  a rubán kinolinvázat és ehhez metiléncsoport közvetítésével kapcsolt kinuklidinvázat tartalmaz: kínafa (Cinchona pubescens) rubán kinolin-váz kinuklidin-váz.. 4 7 3 5 6 8 1 2 5’ 4’ 6’ 3’ 7’ 2’ 1’ 8’

3 kinuklidin 3 2 4 1 5 6 7 8 : - 1,4-helyzetben metiléncsoportokkal áthidalt piperidin - azabiciklo [2.2.2]-oktán - az áthidalás csak kádalkatú piperidinváz esetén lehetséges  a cinchonin a 3-vinil-9-hidroxi-rubán egyik sztereoizomerje, ennek 8-epimerje a cinchonidin  a chinin a 3-vinil-9-hidroxi-6’-metoxi-rubán egyik sztereoizomerje, ennek 8-epimerje a chinidin  mindkét struktúra 4 aszimmetriacentrumot tartalmaz  a levezethető sztereoizomerek száma mindkét struktúránál: 2 4 = 14.. (+)cinchonin (8R, 9S) (-)cinchonidin (8S, 9R) (-)chinin (8S, 9R) (+)chinidin (8R, 9S) *4 7 * 3 8 * 2 1 5656 * *4 7 * 3 8 * 2 1 5656 5’ 4’ 6’ 3’ 7’ 2’ 8’ 1’ 5’ 4’ 6’ 3’ 7’ 2’ 8’ 1’

4  a chinin (kinin) vízben nagyon rosszul, alkoholban és szerves oldószerekben jól oldódik  benzolból tűkben kristályosodik, op.: 175 °C  oldatai és sóinak vizes oldatai balra forgatók  neutrális szulfátja hideg vízben rosszul, forró vízben jól oldódik  vízből jól kristályosítható; hepta- v. oktahidrátja tűkben kristályosodik  stabilabb a dihidrátja; a kinin-szulfát így kerül forgalomba  a gyógyászatban más szervetlen savval ill. szerves savakkal (pl. hangyasav, valeriánsav, tejsav) képzett sóit is alkalmazzák  a kinin és sói rendkívül keserű ízűek  a kinin és az egyéb chinafa-alkaloidok sokféle farmakológiai hatással rendelkeznek; a kinin pl. számos baktériumra és egysejtűre toxikus hatású  a kinint helyi érzéstelenítőszerként is alkalmazzák  mint maláriaellenes szert számos szintetikus és rokon tulajdonságú vegyülettel helyettesítették; 8-amino-kinolinnal kombinálva is alkalmazzák pl. malária ellen: 8-amino-kinolin.. 5 4 6 3 7 2 8 1

5  a kinin szintézisének első kísérletei: Perkin (1856), Rabe (1930); ők elsősorban a kinin lebontási termékeit vizsgálták  első totálszintézise: Woodward és Doering (1944); a szintézis legfontosabb lépései: 6-metoxikinolin-4- cisz-3,4-diszubsztituált kinotoxin karbonsav-etilészter N-benzoil-piperidin (kinin és kinidin „toxinja”) + Claisen kondenzáció -C 2 H 5 OH; -CO 2 +H 2 O; -C 6 H 5 -COOH + HO-Br C 2 H 5 -O-Na majd -HBr : :.. 5 6 4 3 7 2 8 1 OH H 4343 1 2.. kininon v. kinidinon Na / iPrOH (+ 2 H) 5’ 4’ 6’ 3’ 7’ 2’ 8’.. 1’ *4 7 *3 8 * 2 1 5656 (-)-kinin és C(8)-epimerje, a (+)-kinidin  a kinin és a cinchona-alkaloidok biogenetikusan a triptofánból származtathatók, mely bioszintézisük kiindulási anyaga.

6 1-BENZIL-IZOKINOLINVÁZAS ALKALOIDOK  legfontosabb képviselőjük a papaverin, mely a mák alkaloidja: mák (Papaver somniferum) papaverin (6,7,3’,4’-tetrametoxi-1-benzil-izokinolin)  prizmákban v. tűkben kristályosodik  vízben, alkoholban rosszul oldódó tercier gyenge bázis  op.: 147 °C  hidrokloridja (po.: 225 °C) is rosszul oldódik vízben  fiziológiai hatása: elernyeszti a simaizomzatot, görcsoldó (spasmolyticum)

7 A papaverin szintézise + CH 2 O; + HCl klórmetilezés (- H 2 O) forr. + Na-C - NaCl veratrol veratril-klorid veratril-cianid

8 + 2 H 2 /Ni + 2 H 2 O - NH 3.. homoveratril-amin veratril-cianid homoveratrumsav + PCl 5 + POCl 3 + HCl homoveratroil-klorid.. + Ar - HCl piridin P 2 O 5 v. POCl 3 forr.; - H 2 O Bischler-Napieralski- féle izokinolin-szintézis homoveratril-aminnak homoveratroil-kloriddal képzett N-acil-származéka 3,4-dihidro-papaverin papaverin Pd; - 2H 200 °C : 4 3 1 2

9 Laudanosin: mákból izolálható, tűkben kristályosodó, vízben rendkívül rosszul, szerves oldószerekben jól oldódó tetrahidro-izokinolinvázas alkaloid; → N-metil-tetrahidro-papaverin:.. A természetes (+)-laudanosin a papaverinhez hasonló fiziológiai hatású, de annál gyengébb görcsoldó. : laudanosin (±)laudanin A laudanin fenolos OH-csoportot is tartalmazó, vízben alig, de savakban és lúgokban egyaránt jól oldódó tetrahidro-izokinolinvázas alkaloid. CH 2 N 2 - N 2 Amfoter! - az ópiumból izolálható laudanin optikailag inaktív → racemát - balra forgató alakja a laudanidin, mely az ópiumban csak kis mennyiségben fordul elő.

10 Narkotin: tetrahidro-izokinolinvázas !!! Az ópium egyik fő alkaloidja (~ 10 %).  izolálás: Robiquet (1817)  vízben, híg lúgokban gyakorlatilag oldhatatlan  erősen balra forgató, gyenge bázis  híg savakban, forró lúgokban oldódik: laktonkötés jelenlétére utal (hidrolízis!)  hat a központi idegrendszerre: fájdalomcsillapító, kábító hatású; a morfinhoz hasonlóan hat, de gyengébben Hydrastin: szerkezete hasonló a narkotinéhoz, de a „felső” benzolgyűrűn nincs metoxi-csoport; hidrolízisekor keletkező „felső” szerkezeti egység a hydrastinin  az Észak-Amerikában honos kanadai gyömbér (Hydrastis canadensis) rizómájából izolálták először őket (Perrins 1862)  a hydrastin hat a központi idegrendszerre; hatása a tebain hatására emlékeztet; vérnyomáscsökkentő  nőgyógyászatban is alkalmazzák méhösszehúzóként, mint a hydrastinint és a kotarnint is kotarnin szerkezeti rész mekonin szerkezeti rész * OH H 8 * H OH Hydrastis canadensis

11 Sendaverin: nitrogénatomon szubsztituált tetrahidro-benzil-izokinolinvázas alkaloid. : Tembetarin: kvaterner N-atomot tartalmazó tetrahidro-benzil-izokinolinvázas alkaloid. (+)tembetarin C 2 H 5 I; majd oxidatív lebontás orto-etil-izovanillinsav * + X –

12 MORFIN - ALKALOIDOK a morfin az ópiumból legrégebben izolált főalkaloid (Sertürner 1805) törzsvegyülete az N-metil-morfinán, mely 9,13-helyzetben – N – (CH 2 ) 2 – csoporttal áthidalt oktahidro-fenantrénvázat tartalmaz l CH 3 a 4-es és 5-ös C-atomon át kapcsolódik → gyűrűs éter szerkezeti rész : N – metil - morfinán 2 3 1 4 11 12 10 5 13 14 9 6 7 8 A B C C B A :.. 5 6 13 7 8 14 9 10 11 1 12 2 4 3 szerkezeti rokonsága a benzil-izokinolinvázas alkaloidokkal csak a jobb oldali képlet alapján ismerhető fel

13 fontos képviselőik: morfin, kodein, tebain, neopin, heroin (diacetil-morfin), etil-morfin (dionin, Dolor), N-allil-morfin, apomorfin Morfin: legerősebb fájdalomcsillapítók egyike. bénítja a nagyagykéreg fájdalomérző területeit, egyidejűleg jó közérzetet, hangulatot, gondolatcsapongást és álmodozást (eufória) okoz altató hatású a központi idegrendszert bénító hatása miatt nagyobb dózisban halálos méreg főleg sebészeti beavatkozások előtt a beteg megnyugtatására, fájdalmas, gyógyíthatatlan betegségek végső stádiumában alkalmazzák alkalmazása: különösen indokolt esetben!; fennál a megszokás veszélye ( → morfinizmus) a morifn vizes alkoholból 1 mól kristályvízzel kristályosodik; 100 °C-on elveszti kristályvizét, majd 254 °C-on megolvad 2 3 1 4 11 12 10 5 13 9 14 6 8 7 Kettős kötés!.. morfin

14 vízben rosszul, alkoholban jól oldódik oldata erősen balra forgató mivel fenolos OH-csoportot is tartalmaz, lúgokban és savakban egyaránt oldódik, amfoter savakkal jól kristályosodó sókat képez, sói 2-3 mól kristályvizet tartalmaznak a gyógyászatban hidrokloridját, szulfátját, acetátját és tartarátját használják a természetben előforduló balra forgató morfin szerkezete: * * *.. (–)-morfin Kodein: a morfin monometilétere; a CH 3 O-csoport az aromás gyűrűn van, a fenolos OH- csoportot éteresíti CH 3 OH míg a morfin alkoholos-vizes oldata FeCl 3 -dal színreakciót ad (fenolos OH-csoport jelenléte!) és lúgban jól oldódik (a fenolos OH-csoportja savas, ezért amfoter), addig a kodein nem ad színreakciót FeCl 3 -dal és nem oldódik lúgokban (fenolos OH nincs jelen a molekulában, éteresítve van; a kodein nem amfoter!)

15 a morfin fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal szelektíven kodeinné metilezhető : + a kodein acetil-kloriddal (v. ecetsavanhidriddel) acetil-kodeinné, CrO 3 -os oxidációval kodeinonná alakítható ezen reakciók a szekunder-alkoholos („alsó” OH; ciklohexén gyűrűn lévő OH-csoport) jelenlétét igazolják a kodein fájdalomcsillapító hatása a morfinénál lényegesen kisebb nem okoz eufóriát a gyógyászatban köhögéscsillapításra alkalmazzák vízből 1 mól kristályvízzel kristályosodik; op.: 155 °C vízben és szerves oldószerekben jobban oldódik, mint a morfin erős egyértékű bázis, savakkal jól kristályosodó sókat képez a gyógyászatban a szabad bázist, valamint sóit (szulfátját, foszfátját) alkalmazzák

16 Etilmorfin: a morfin fenolos OH-csoportjának szelektív metilezése útján állítható elő. hidrokloridja 2 mól kristályvízzel kristályosodik → dionin a kodeinnél erősebb fájdalomcsillapító nem okoz eufóriát, alkalmazásakor nem áll fenn a megszokás veszélye a DOLOR néven ismert fájdalom csillapító dionint tartalmaz Heroin: diacetil-morfin a morfin acetilkloriddal v. ecetsavanhidriddel történő acetilezése során képződik op.: 173 °C a morfinnál 6x erősebb fájdalomcsillapító szer nagyon erős eufóriát okoz alkalmazása korlátozott a legveszélyesebb kábítószerek egyike a feketepiacon 1 kg heroin ára 1982-ben 8 millió svájci frank volt!!!..

17 Thebain: az N-metil-morfinán 6,7,8,14-tetrahidro-származékának 3,6-dimetoxi-származéka. első izolálása: ópiumból (Pelletier 1835) alkoholból lemezek formájában kristályosodik op.: 193 °C szublimálással is tisztítható hideg vízben csaknem oldhatatlan alkoholban, kloroformban, benzolban jól, éterben rosszul oldódik oldatai balra forgatók sói is rosszul oldódnak vízben a morfin-alkaloidok közül a legtoxikusabb fájdalomcsillapító hatása nincs, viszont görcsös állapotot idéz elő a gyógyászatban nem alkalmazzák néhány származéka fontos biológiai hatást mutat. 2 3 1 4 11 12 10 13 9 5 14 6 8 7

18 Neopin: a kodein izomerje. a kodeintől abban tér el, hogy a C gyűrűben a 8-as és 14-es C-atomok között a van kettős kötés, nem a 7-es és 8-as között a morfinnál gyengébb fájdalomcsillapító a gyógyászatban alig alkalmazzák 2 3 1 4 11 12 10 13 9 5 14 6 8 7. Dihidro-dezoximorfin: dezomorfin v. permonid. fájdalomcsillapító hatása a morfinénál 10x erősebb, de a hatás rövidebb ideig tart.

19 Normorfin és N-allil-normorfin: előállításuk heroinból a következő reakciók alapján: + Br-CN (klorof.) - CH 3 Br.. heroin (diectil-morfin) diacetil-N-cián-normorfin KOH, víz, alk. majd híg HCl (hev.) - Cl-CN normorfin + Br-CH 2 -CH=CH 2 70 °C; - HBr Lúgos közeg! N-allil-normorfin (Nalorphin, Nalline).. - a morfin antagonistája, megszünteti a morfin hatását - morfinnal mérgezettek gyógykezelésére ás morfinistáknál a pontos diagnózis megállapí- tására használják