A Salk-oltás tesztelése Statisztikai ellenőrzés és hallgatólagos tudás A Gólem – BME Filozófia és Tudománytörténet Tanszék

Egyesült Államok, 1955. április 12. „A Salk vakcina működik!” „A poliót (gyermekbénulást) legyőztük” „A polio vakcina biztonságos, hatékony és hatásos'”

Egyesült Államok, 1955. április 12. Michigani Egyetem, Rackham Auditorium, a Poliomyelitis Vakcina Értékelő Központ sajtótájékoztatóján, Dr. Thomas Francis Jr., az Epidemiológiai Tanszék vezetője, a Központ igazgatója bejelenti, hogy: „A Salk-vakcina 90%-ban hatásos a gyermekbénulás megelőzésében”

A poliomyelitis (járványos gyermekbénulás) Egy rettegett betegség a 20. században A félelem oka elsősorban nem a halálozás (az 5-9 éves gyermekek közötti halálozás mindössze 6%-ért volt felelős), sokkal inkább az, hogy Elsősorban gyermekeket érint Megjelenése teljesen kiszámíthatatlan, semmilyen tisztasági óvintézkedés nem hatásos Tartós, gyógyíthatatlan bénulást okoz Ráadásul azt is megfigyelték, hogy furcsa mód a polio jó higiéniás viszonyok között, fejlett országokban sokkal gyakoribb, mint rossz higiénés viszonyok között, szegény országokban

A betegség kutatása A betegség kutatása 1938-ban vett nagy lendületet, amikor Franklin D. Roosevelt, az Egyesült Államok 32. elnöke megalapította a Gyermekparalízis Nemzeti Alapítványt Roosevelt maga is a betegség áldozata volt. 1921-ben, 39 évesen megbetegedett, és deréktól lefelé teljesen megbénult Ismert volt, hogy a vírus széles körben megtalálható a betegségen átesettekben, és más vírusokhoz hasonlóan a poliomyelitis fertőzés is immunitást hagy maga után

A vakcinázás Az immunitás mesterséges létrehozásának két útja ismert: 1, kevésbé veszélyes, rokon vírussal való fertőzés 2, legyengített vagy megölt vírussal való fertőzés

1) Rokon vírussal fertőzés módszere Példa: fekete himlő A fekete himlőnek van egy rokon vírusa, a tehénhimlő A tehén himlő emberben általában nem okoz komoly tüneteket, viszont a fertőzés hatására a himlő elleni védettség alakul ki A fekete himlő vírusa nagyon lassan változik, a vakcinázás hatására gyakorlatilag eltűnt. 1980-ban az Egészségügyi Világszervezet himlőmentesnek nyilvánította a világot. A rokon vírussal fertőzés veszélye, hogy néhány esetben súlyos tüneteket okoz, de ez a kockázat általában elhanyagolható az eredeti vírussal való megfertőződés lehetséges következményeivel szemben

2) A megölt vírussal fertőzés módszere Példa: influenza Az influenza esetében, mint közismert, a rokon vírusok nem adnak elegendő védelmet Az influenza-oltás formaldehiddel kezelt vírusokat tartalmaz, amelyek már nem okoznak fertőzést, de még képesek kiváltani az antitestek termelését A megölt vírussal kezelés veszélye, hogy néhány esetben túl gyenge az immunrendszer válaszának kiváltásához, vagyis nem hoz létre védettséget.

A polio kutatása A század első felében több kísérlet történt polio-vakcina előállítására, de mindegyik sikertelen volt A vakcinák okozta halálesetek és bénulások miatt a közvélemény rendkívül bizalmatlan volt minden újabb oltással szemben Az sem volt ismert, hogy egyáltalán hány vírustörzs létezik, pedig ez elengedhetetlen egy megbízható vakcina készítéséhez Az '50-es években Jonas Salk a fertőzés nyomán kialakuló immunitást kihasználva majmokon végzett kísérletek segítségével megállapította, hogy pontosan 3 polio vírustörzs létezik A vírustörzsek azonosítása közben szerzett tapasztalataira építve 1954-re Salk előállított egy legyengített/megölt vírussal működő vakcinát

A Salk-vakcina ellenőrzése A polio-vakcinával szemben a szakmai és a laikus közvélemény is szkeptikus volt a korábbi sikertelen kísérletek miatt Nyilvánvaló volt, hogy a forgalmazás előtt statisztikai tesztelésre van szükség Ez az igény vezetett a valaha végzett legnagyobb ellenőrzött egészségügyi kísérlethez

A Salk-vakcina tesztelése 1954-ben A tesztelésbe 1.800.000 gyermeket vontak be Az oltásban 220.000 önkéntes, 64.000 iskolai alkalmazott és 20.000 egészségügyi alkalmazott vett részt A közvetlen költség több mint $5.000.000

A Tízcentesek menete A kutatáshoz szükséges pénz nagy része adományokból gyűlt össze

A Salk-oltás statisztikai tesztelése Nyilvánvaló volt, hogy nagy mintára van szükség, de pontosan mekkorára? A megbetegedés gyakorisága nagyon kicsi, 100.000 gyerekből kb. 50 kapja el, és évről évre erősen ingadozik A vakcina biztosan nem 100%-os, vagyis a beoltottak között is lesz polio megbetegedés, csak kevesebb mint a be nem oltottak között A polio gyakorisága az Egyesült Államokban 1930-55 között

A Salk-oltás statisztikai tesztelése A mintanagyságnak tehát elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy az egyébként is kisszámú megbetegedés számában a vakcina hatásq elkülöníthető legyen az évről-évre való ingadozástól A különbség kiemelésének szokásos eszköze, hogy a beoltott, ún. tesztcsoport mellett, és egy be nem oltott, ún. kontrollcsoportot is kialakítanak Tegyük fel, hogy a teszt- és a kontrollcsoportban is 10.000 fő van, és az oltás 50%-ban hatásos Ekkor a kontrollcsoportban 5 megbetegedés lesz, a beoltott csoportban 2-3 Ilyen kis eltérés könnyen adódhat az éves ingadozásból, vagy más, nem ellenőrzött hatásból A vakcina hatásosságának teszteléséhez nagy méretű, legalább 1.500.000 gyereket érintő vizsgálat szükséges A végső kísérleti tervben 1.8 millió gyerek szerepelt, és 600.000 gyereket oltottak be

A Salk-oltás statisztikai tesztelése A teszt- és a kontrollcsoport kiválasztásának számtalan módszere létezik. A szakemberek megosztottak voltak abban, hogy melyiket kell alkalmazni Döntően két típus merült fel: A megfigyelt kontroll módszere A véletlen kontroll (kettős vak) módszere Mind a két módszerrel szemben fölhozhatók ellenvetések Részben ezért végül mindkét módszert alkalmazták

A megfigyelt kontroll módszere Ebben a típusú tesztelésben a csoportosítás alapja az iskolai osztály. A vizsgálatban 1-2-3. osztályosok vesznek részt Az 1. és a 3. osztály alkotják a megfigyelt kontrollcsoportot, 2. osztályosok önkéntesei pedig a tesztcsoportot E módszer mellett szól, hogy a három osztályban nagyjából egyforma a betegség gyakorisága Azonban az oltásra önként jelentkező szülők magasabb iskolai végzettségűek és jövedelműek, vagyis tipikusan jobb higiénés körülmények között élnek, mint azok, akik nem jelentkeznek önkéntesnek Mint láttuk, ez a polio esetében ez problémás lehet, hiszen a betegség a magas higiéniájú országokra, közegekre jellemző inkább, és emiatt kisebb lenne a csoportok közötti különbség, vagyis a vakcina hatásosságának statisztikai mértéke nem mutatná a vakcina tényleges hatását

A véletlen kontroll módszere Ebben a típusú tesztelésben csak a beoltásra vállalkozó önkéntesek vesznek részt, nincsenek 'csak megfigyelt' esetek A tesztalanyokat véletlenszerűen rakják a teszt- és kontrollcsoportba A teszt csoport vakcinát, a kontrollcsoport placebót, sós vizet kap, amely ugyanúgy néz ki, mint a vakcina. Sem a tesztalanyok, sem az oltást és a diagnosztizálást végző orvosok nem tudják, hogy ki mit kapott (kettős vak próba) Ezzel a módszerrel etikai problémák adódnak, ugyanis sem az önkéntesek, sem a diagnózist készítő orvos nem tudja, hogy védelmet jelentő oltást vagy csak placebót kapott Jonas Salk szerint „a placebós kettős vak minta 'szép' módszer, amitől az epidemiológus elájul örömében, de emberi szempontból hátborzongató”

Az eredmények Forrás: Thomas Francis, Jr., “An evaluation of the 1954 Poliomyelitis vaccine trials - summary report”. American Journal of Public Health 45 (1955) pp. 1-63

Az eredmények értékelése A megfigyelt kontroll módszere valóban torzított: sokkal kisebbnek mutatta a vakcina hatásosságát Csak a megfigyelt kontroll eredményei alapján lehetetlen lenne szétválasztani a társadalmi-jövedelmi helyzettel magyarázható tényezőket a vakcina hatásától A tesztelés egyértelműen bizonyította a Salk-vakcina hatásosságát. A sajtókonferencia nyomán óriási kereslet támadt a vakcinára Véletlen kontroll mintanagyság Előfordulási arány (100.000 főre) Teszt 200.000 26 Kontroll 71 Kimaradt 330.000 46 Megfigyelt kontroll 2.osztály, teszt 220.000 25 1. és 3. osztály, kontroll 725.000 54 2.osztály, kimaradt 125.000 44 Results show that the observed control study was biased against vaccine Treatment group got the vaccine but was more prone to higher polio rates Control group didn’t get the vaccine but was more prone to lower polio rates It’s impossible to determine what’s the effect of the vaccine and what’s the effect of socio-economic status This is called confounding—the inability to distinguish the separate impacts of two or more variables on a single outcome. In a randomized controlled experiment, by making the treatment and control groups as similar as possible (by randomization), we are able to isolate the variable of interest and eliminate confounding Kutatásmódszertan – BME Filozófia és Tudománytörtényet Tanszék

Vakcinagyártás és leállás A vakcinát hivatalosan engedélyezték, a gyártásra 5 cég kapott engedélyt A cégek természetesen előre készültek erre, és forgalmazni kezdték a meglévő készleteket, de ezek néhány napon belül elfogytak. Megindult a vakcina tömeges gyártása. Április 25-én,13 nappal az országos bejelentés után a frissen oltottak között bénulásos eseteket regisztráltak Április 27-én a Tisztifőorvos elrendelte a Cutter-vakcinák visszahívását Május 8-én mindenhol leállították az oltást 1955. június 23-án az Amerikai Közegészségügyi Szolgálat közölte, hogy a beoltott gyerekek között 149 fertőzöttet diagnosztizáltak, köztük 6 halálesetet

A Cutter probléma Hamarosan kiderült, hogy a fertőzések nagy részét a Cutter Laboratories által ellátott területekről jelentették A Cutter incidens nyomán az oltás visszaesett A későbbi vizsgálat több olyan körülményt is talált, amely a formaldehides kezelés hatástalanságát vagy a kész, elölt vírust tartalmazó vakcinák újrafertőződését okozhatta Kérdés, miért történt mindez?

Salk nélkülözhetetlen Salk valóban jól működő vakcinát készített, de nem tartotta számon a gyártás minden feltételét. Saját kutatói tapasztalata éppen úgy része volt a vakcina működésének, mint orvosi-biológiai tudása

A hallgatólagos tudás Azokon a területeken, ahol nem vagyunk szakértők, a tudásunk egy részét sohasem mondjuk ki vagy írjuk le, és nehezen is tudnánk megfogalmazni – tudjuk, hogyan működik, de nem tudjuk miért Azokon a területeken, ahol szakértők vagyunk, szaktudásunk egy részét gyakorlottságunk adja, amit bár ki tudunk fejezni, de átadni csak közvetlenül a gyakorlat révén Például sokan tudunk biciklizni, de senki nem tanulta meg saját gyakorlat nélkül, pusztán mások elmondása alapján A Salk-vakcina előállításának biztonsági előírásai Salk szaktudásában rejtőztek, amelyeket csak részben sikerült átadnia

„A Salk-vakcina működik!” A statisztikai tesztelést az tette szükségessé, hogy a körülmények függvényében a vakcina nem minden esetben működik. Ez egyúttal azt is jelenti, hogy a fertőzés és az oltás körülményeit nem sikerült tökéletesen kontrollálni Vagyis az emberek tudták, hogyan működik a Salk-vakcina, de nem tudták, hogy pontosan miért Ha az oltást minden részletre kiterjedően megismételnénk, akkor az ugyanilyen sikeres lenne. De minden részletet nem akarunk és nem is tudunk megismételni. Azt kellene tudnunk, hogy melyek a lényeges feltételek és melyek a lényegtelenek. Erre a kérdésre azonban a statisztikai tesztelés sohasem képes választ adni

A polio legyőzése A probléma megoldása után a következő években az elért oltottságnak köszönhetően a gyermekbénulásos esetek száma lényegesen csökkent

„A polio-t legyőztük!” 1961-ben engedélyezték a másik típusú módszerrel készült, élő, rokon vírust tartalmazó Sabin-cseppeket Ez a Föld olyan területein bizonyult hatásosnak, ahol a megbetegedések aránya nagyon magas, és emiatt az emberek gyakran érintkeznek a vírussal Ma az IPV-t (a Salk-oltás utódját) és az OPV-t (a Sabin csepp mai változatát) egyaránt biztonságosnak tekintik, és a körülményeket mérlegelve alkalmazzák Ma mindössze 4 ország esetében beszélnek helyi eredetű járványról, ezek Pakisztán, Afganisztán, Nigéria és India 1988-ban kb. 350.000 esetet regisztráltak a világon. 2010-ben kevesebb mint 1.500-at

Némi magyarázat a polióhoz Ismert volt, hogy a vírus széles körben megtalálható a betegségen átesettekben, és más vírusokhoz hasonlóan a poliomyelitis fertőzés is immunitást hagy maga után Ennek az a magyarázata, hogy a fertőzés hatására a szervezet antitesteket termel, amelyek a vérben keringenek, és a későbbiekben is képesek azonosítani a vírust, és kivédeni egy újabb támadást Régóta ismert volt, hogy a polio előfordulása jó higiénés viszonyok között, fejlett országokban sokkal magasabb, mint rossz higiénés viszonyok között, szegény országokban Ugyanis az utóbbi helyeken szinte minden csecsemő megfertőződik, de a csecsemőkorban meglévő, az édesanyától származó immunitás segítségével átesik a betegségen, és immunitást szerez

A polio ma