Tumorimmunitás, Transzplantáció, Terhesség Túlérzékenység Dr. Falus András egyetemi tanár

protoonkogének tumor szuppresszor gének egészséges állapot

Mutációk tumor szuppresszor gének (eg. p53) protoonkogének onkogének (eg. ras) vírus tumor

Tumorok 1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális) 2. Sarcoma (mesodermális) 3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor) 4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű)

Normális sejt Tumorsejt Megnőtt osztódási ráta megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

A tumor kifejlődése

Tumor antigének Differenciációs Ag Tumor-specifikus (TSA) pl. CEA, AFP (pl. melanoma Ag) Tumor cell Virális Ag pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV Tumor-asszociált (TAA) (pl. CALLA)

Tumor ellenes immunválasz 1 CTL tumor tumor sejt

1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz tüdőráksejteken

Apoptosis Normál sejt Apoptotikus sejt

Tumor ellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas tumor tumor sejt

Tumorellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas TNF- tumor tumor sejt

tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 tumor sejt FasL Fas KIR TNF- tumor NK 2 KIR tumor sejt (killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel)

NK-sejt mediálta sejtpusztulás

tumor tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 makrofág 3 3 FasL Fas TNF- tumor NK 2 KIR tumor O2 gyökök enzimek TNF- makrofág 3 3

TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált. A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200 Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580 1975: TNF Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. 1985: TNF és cachectin azonos Beutler B Nature. 1985 Aug 8-14;316(6028):552-4. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin.

tumor tumor Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response 1 FasL CTL Fas vedlés 2 TNF- FasL tumor NK 2 KIR tumor 3 O2 gyökök enzimek TNF- TGF- fokozó antitestek MHC hiánya makrofág 3 4 3 5

Murphy, NEJM 345, 833, 2001

Fizikai barrierek A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

Blokkoló antitestek 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

Tumor terápia 1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés) Sugárkezelés 2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció  LAK sejtek visszaoltása (lymphokine activated killers) 3. Citokin terápia (IFN-, IL-2)

Tumor terápia (2) Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok) Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel, a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel tumor

Tumor terápia Genomikai predikció-MHC- peptid kapcsolódás

Transzplantációs immunológia

Ugyanazon személyen belül Egypetéjű ikrek Fajok között Egyazon faj különböző egyedei között

Host versus graft reakció T sejtek (CD4, CD8), makrofágok, NK sejtek Hiperakut, komplement-inhibítorokkal gátolható Vasculáris Krónikus

GRAFT KILÖKŐDÉS (REJEKCIÓ) (hyperacute, acute, chronic) MHC Minor H antigének (bármely polimorf fehérje)

Immunszuppresszió – CSA Graft immunogenitás csökkentése HLA-B27 HLA-C3 HLA-C1 HLA-B12 HLA-A1 HLA-A3 HLA-DR4 HLA-DQ3 HLA-DR2 HLA-DQ2 HLA-DP3 HLA-DP4 Immunszuppresszió – CSA Graft immunogenitás csökkentése

CORNEA TRANSZPLANTÁCIÓ

SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ

CSONTVELŐ TRANSZPLANTÁCIÓ

HAJÁTÜLTETÉS (AUTOGRAFT)

A magzat allotranszplantátumnak tekinthető

Immunológiai változások terhesség alatt hCG: immunoszupresszív Treg sejtek HLA-G TH2 eltolódás Blokkoló antitestek (aszimmetrikus, védő) PIBF Prosztagl. Ind. blokk faktor IL-10 NK CD8+ cells hCG: immunoszupresszív Magzati trophoblast sejtek MHC expressziója felismerhető az anyai T sejtek számára. HLA-G MHC-I szerű, nem polimorf

Rh vércsoport

+ negatív feedback B sejteken

NEGATÍV KOSTIMULÁCIÓ antigén IgG FcR B-sejt Osztódás megáll Fc-receptor Antitest-feedback

Túlérzékenységi reakciók Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Túlérzékenységi reakciók (I-IV) I. Azonnali típusú, percek alatt kialakul (IgE közvetíti) II. Sejtfelszínhez kötött IgG által közvetített, 4-6 óra III. Szolubilis antigén-IgG komplexek (immunkomplexek) által közvetített, 2-8 óra IV. Késői típusú, 2-3 nap, T sejtek (Th1, néha Tc, Th2) által közvetített

I. Típusú túlérzékenységi reakció (azonnali) perceken belül IgE közvetíti

Az antigénnel történő első találkozás IgE IgE IL-4, IL- 13 hízósejt, bazofil FcRI receptor (IgE)

IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén Hisztamin és lipid mediátorok citokinek ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői válasz

IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén Hisztamin és lipid mediátorok citokinek ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői válasz

Szisztémás anafilaxis: ha az Ag bejut az érpályába vagy gyorsan felszívódik és eléri az érpályát (az érközeli kötőszöveti hízósejtek testszerte aktiválódnak)

Anafilaxiás sokk: általános  érfal permeabilitás,  vérnyomás, légútak összehúzódása

Allergén bőrpróba

rovarcsípés

Figure 12-4

Parlagfű

A poratka székletének DER p1 molekulája képes áthatolni a légúti hámon

szénanátha asztma

Normál bronchiolus Asthmás bronchiolus

Táplálkozási allergiák

Figure 12-9

A Th1 eltolódást segíti elő: A Th2 eltolódást segíti elő: Idősebb testvérek a családban Korai bölcsőde, óvoda Tbc, májgyulladás Nehéz szociális körülmények A Th2 eltolódást segíti elő: Az antibiotikumok elterjedt használata A nyugati társadalmak körülményei Városi környezet Poratka, csótány Védő immunitás Allergia, asztma

Az öröklődés vizsgálata Eredmények Egypetéjű ikrek esetén az asztma konkordanciája: 26-75%

II. Típusú túlérzékenységi reakció Sejtfelszínhez kötött IgG közvetíti 4-8 óras Sejtfelszínhez kötött IgG közvetíti

II. Típusú túlérzékenység komplement aktiváció  lízis Membrán receptor elleni autoantitestek gátló serkentő komplement aktiváció  lízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

IgG Komplement aktiváció MAC lízis

Inkompatibilis vérátömlesztés

AB0 vércsoport antigének

+ I. pregnancy RH-inkompatibilitás

Gyógyszerallerhgiák (pl. Penicillin)

II. Típusú túlérzékenység komplement aktiváció  lízis Membrán receptor elleni autoantitestek gátló serkentő komplement aktiváció  lízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Neu NK makrofág Eo

II. Típusú túlérzékenység komplement aktiváció  lízis Membrán receptor elleni autoantitestek gátló serkentő komplement aktiváció  lízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

3. Autoimmun megbetegedések: Myasthenia gravis: gátló antitestek az Ach-R ellen - izom Autoimmun thyroiditis: serkentő antitestek a TSH-R ellen + pajzsmirigy hámsejt

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis + Hashimoto thyroiditis

III. Típusú túlérzékenység Szolubilis antigén-antitest komplexek (immunkomplexek) közvetítik 2-8 óra Vérlemezke aggregáció, komplement aktiváció, chemotaxis, makrofág aktiváció  szövetkárosodás (ér, vese, ízületek)

Érfal gyulladás: vasculitis

SLE (Systemic lupus erythematosus) (autoimmun megbetegedés) ér: vasculitis Vese: nephritis Ízület: arthritis

IV. típusú, késői túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH) 2-3 nap T sejtek közvetítik (Th1, Tc, Th2)  Leukocita adhézió, makrofág aktiváció, chemotaxis, fibroblaszt aktiváció, angiogenezis, helyi gyulladás

Mantoux próba

Ni által indukált kontakt dermatitis

Cr által indukált kontakt dermatitis

Mérges szömörce (USA)