Tumorimmunológia Dr. Falus András egyetemi tanár

Az előadások a következő témára: "Tumorimmunológia Dr. Falus András egyetemi tanár"— Előadás másolata:

1 Tumorimmunológia Dr. Falus András egyetemi tanár
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2 növekedési faktorok - gátló faktorok apoptózis - onkogenezis
1. Tumor kialakulása: növekedési faktorok - gátló faktorok apoptózis - onkogenezis 2. A hatékony anti-tumor immunreakciók 3. A megfelelő immunválasz hiánya, „tumor-segítő, korrupt” immunválasz, „escape” mechanizmusok 4. Immunterápia- génterápia

3

4

5 Tumor szupresszor gének
Mutáció protooncogének (pl. ras) Tumor szupresszor gének (pl. p53) TUMOR

6 B-cell disease

7 Normális sejt Tumorsejt Megnőtt osztódási ráta
megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

8 A tumor kifejlődése

9 Tumortípusok 1. Carcinoma (epiteliális) 2. Sarcoma (kötőszöveti)
3. Leukemia (“egy sejt” tumor a csontvelő hematopoietikus sejtjeiből) 4. Lymphoma (a lymphoid szervek szöveti tumora)

10 Tumorantigének Tumorspecifikus egyedi antigének = TSA: tissue specific antigen (pl. CD228 melanotranszferrin melanomában) Több daganatban közös antigének (pl. CD10 = CALLA: common acut lymphoblastic leukemia antigen) Dedifferenciálódási (oncofetalis) antigének (pl. CEA: carcinoembrionic antigen vastagbél és hasnyálmirigyrákban, pl. AFP: alpha fetoprotein májdaganatban) Vírus antigének (pl. HPV: human papillomavirus méhnyakrákban)

11 Az immunrendszer „fegyverzetei”
T sejt „homing-járőrözés” A tumor aktivál Immunmemória Állandó „kemoterápia” Nem toxikus Védelem a „visszaesés” ellen

12 Az antitumor immunitás sejtes végrehajtói
természetes szerzett természetes természetes/ szerzett

13 A TUMOR ANTIGÉNEK ENDOGÉN ANTIGÉNEK
Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

14 FUNKCIÓJA A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS
minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

15 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket
Saját fehérje pont mutációja: új peptid darab az MHC-n Saját fehérje pont mutációja: új epitóp kerül a sejt felszínére

16 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket
Figure 14-13 tumorsejtben expresszált magzati peptideket a felnőtt immunrendszer idegennek ismeri fel Túl sok saját fehérje miatt a sejtfelszíni peptidsűrűség megváltozását ismeri fel a T-sejt

17 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz
tüdőráksejteken

18

19 EFFEKTOR FÁZIS INDUKCIÓ A tumor sejt lízise
Tumorspecifikus T-sejtek aktiválódása EFFEKTOR FÁZIS INDUKCIÓ Tumor sejt MHC asszociált tumor antigénnel tumorsejteket felveszik az APC-k kostimuláció Fagocitált tumor sejt A tumor sejt lízise

20 TNF beta Tumor cell

21 A tumorsejt apoptotizál
Apoptosis normal cell apoptotic cell

22 2. Tumor elleni NK-sejt válasz

23 Kettős receptor rendszer

24 NK sejtek az antitesttel borított antigént is felismerik
TNF  Angio-genezis gátlása

25 3. Tumor elleni monocita/makrofág válasz

26 ? ? ? NK alacsony MHC-ra érzékeny killing TNF macrofág oxigén gyökök
tumorsejt CD8+ Tc MHC függö killing ? ? ? T limfocita ADCC komplement aktiváció antitest FcR+ killer sejt

27 Szolubilis aktivátorok;
forrás:  T-sejt, Th1 sejt, monocita, makrofág IL-12

28 Tumor túlélési stratégiák
1. In vivo a tumor rossz antigén 2. A tumor immunsejteket gátló-angiogenezist fokozó citokineket bocsát ki 3. A tumor-egészséges szövet kapcsolat (metasztázis) kemokin/kemokinreceptor függés miatt 4. Fizikai barrierek 5. A tumorsejteket blokkolják az antitestek 6. Lokális Th2 túlsúly

29 1. A tumorsejt immunogenitása alacsony (rossz antigén)
- Antigén “meztelen” - MHC szupresszió - nincs kostimuláció Figure part 1 of 2 tu

30 Antigén vedlés következménye:
 1. megemelkedik a tumorantigén koncentráció: APC felveszi, kostimuláció nélkül bemutatja: immuntolerancia tu APC  2. Szolubilis tumorantigén közvetlenül bénítja a Tc és NK sejteket

31  3. „ragadós” tumorantigének:
Ali baba (tumor) és a negyven-/millió/ rabló (immunsejt)

32 2. A tumor az immunválaszt gátló, angiogenezist fokozó anyagokat bocsát ki
                                                                                     

33

34

35 Kemokinek 3. CHEMOKINES Th1/Th2 development wound healing
angiogenesis/angiostasis lymphoid trafficking CHEMOKINES metastasis lymphoid organ development inflammation cell recruitment

36 Murphy, NEJM 345, 833, 2001

37 4. Fizikai barrierek A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

38 5. Blokkoló antitestek 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

39 - - Kaposi`s sarcoma HHV8 encodes chemokines recognising
chemokine receptors of Th2 cells Kaposi`s sarcoma HHV8 vMIPII vMIPIII vMIPI CCR5 - CCR8 - IL-4 CCR4 IL-4 CCR3 CXCR3 IL-13, IL-10 IL-13, IL-10 Th1/Tc Th2/Tc macrophage

40 6. Th2 Th2 limfociták:„korrupt immunrendőrök” „látszólag” aktív (Th2) immunsejtek infiltrálják a tumort, majd segítik azt, vetélkednek és gátolják a valódi Th1 antitumor immunitást

41 Tumor elleni terápiák 1. Kemoterápia (citosztatikumok) Besugárzás
2. Citokin terápia (IFN-, IL-2) 3. ex vivo IL-2 kezelés  visszajuttatott TIL (tumor infiltrating lymphocytes) és LAK (lymphokine activated killers) sejtek 4. Antitest (torpedó) terápia (toxin és izotóp konjugált) 5. Transzfekciós terápia

42 LAK (lymphokine-activated killer) NK sejtek
Rövid ideig LAK (lymphokine-activated killer) NK sejtek Tumorból vett darab ex vivo tenyésztése + IL-2 TIL (tumor infiltrating lymphocytes) fajlagos! Tc hosszabb ideig Páciensbe visszajuttatva + exogén IL-2 Az esetek kb %-ban eredményes (autoimmun betegségek)

43 Figure 14-17

44 Figure part 2 of 3

45

46

47

48 I II I II CK IFN GF MMP Cluster Cluster K F E K F MCP-3 E MCP-1
NHEM I II K F MCP-3 E Cluster MCP-1 NHEM I II GRO 1/2 MIP-1b CK SDF MCP-4 IL-8 Eotaxin IL-16 RANTES Lymphotactin BLC Lymphotoxin MIP-3a IL-1b IFN MIP-1a IL-6 Renin Thrombopoietin IGF-1 PDEGF FGF-12 IGF-BP IGF-1 Thrombospon-1 TGF-a TGF-b GF Endothelin-1 Thrombospon-1 VEGF Rel prot FGF-5 Angiopoiet-2 G-CSF Thrombomod. Interl enhanc MMP MMP9 MMP15 MMP11

49