52 éves férfi tartós nephrotikus proteinuriával Prof. Dr. Kemény Éva1 Dr. Bajcsi Dóra2 egyetemi tanár klinikai tanársegéd 1Szegedi Tudományegyetem Pathológiai Intézet, Szeged 2Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged

51 éves férfi tartós nephroticus proteinuriával Dr. Kemény Éva, Dr. Bajcsi Dóra Szegedi Tudományegyetem, Pathológiai Intézet, I. sz. Belgy. Klinika Debreceni Nefrológiai Napok Debrecen, 2013. május 29.

2008. óta ismert nephroticus tartományú proteinuria Kórelőzmény 1980. polyarthritis - chr. tonsillitist követően jelentkező kisízületi panaszok (utóbb tonsillectomia) - rheumatológiai észlelés - panaszai enyhültek, rheumatológiai kontroll nem történt 2008. nycturia miatt urológiai kivizsgálás - proteinuria, haematuria igazolódott, eGFR >60 ml/min., hypertonia is - hasi UH, cystoscopia negatív

2008. óta ismert nephroticus tartományú proteinuria Kórelőzmény 2009-től nefrológiai gondozás - proteinuria nefroticus mértékű (3.52-4.96 g/nap), intermittáló mikroszkópos haematuria - nephrosis sy nincs (oedema nem jelentős norm. serum albumin) - 2009-ben C3 enyhén emelkedett, C4, ANCA, ANF norm. - 2011-ben norm. C3, C4, ANCA, ANF, anti-cardiolipin - hypertonia, vérnyomás 130/80-100 Hgmm - diabetes mellitus nem áll fenn - terápia: ACEI (lisinopril), rilmenidin, statin, allopurinol

2013.01.22. – nefrológiai osztályos felvétel Nephroticus tartományú proteinuria Status: - ts: 113 kg, tm: 175 cm, BMI: 36.9 kg/m2 - RR: 130/80 Hgmm, P: 66/min. - oedema nincs Laborok: - UN: 7.2 mmol/l, kreat. 89 umol/l, eGFR >60 ml/min. - serum összfehérje: 67 g/l, albumin: 41 g/l - chol.: 5.94, trigl.: 2.76, HDL: 1.22, LDL: 3.47 mmol/l - vércukorszint: 4.6 mmol/l - vizelet: protein: +++, 458.8 mg/dl (9 g/nap) vvt: +, üledékben 2-3 dysmorph vvt

2013.01.22. – nefrológiai osztályos felvétel Kiegészítő laborok: - immun elektroforézis: monoclonalis komponens nincs - HbsAg, anti-HCV: neg. - autoimmun laborok: ANF, anti-dsDNS, ASO neg. RF IgG és IgM emelkedett (124 és 118 g/l) – anti-MCV norm. C3 80.3 mg/dl (ref. 90-180), C4 norm. Kiegészítő képalkotó vizsgálatok és konzíliumok: - mellkas rtg: cor mérsékelten nagyobb - echocardiographia: bal kamra hypertrophia (IVS: 12, PW: 13 mm) - szemészet: angiopathia hypertonica St.I. - hasi UH: norm. morfológiájú vesék, steatosis hepatis

Vesék UH morfológiája jobb vese: 114x65 mm bal vese: 114x62 mm

Diagnosztikus teendők Rheumatológiai konzílium Anamnesis: - kisízületi panasz nincs - évtizedek óta visszatérő derékfájás - fél éve sarokfájdalom Status: - a bal plantaris fascia tapadásra érzékeny - gerinc jól mozog - perif. ízületek statusa neg. Vélemény: - spondylarthropathia merül fel, mely nem aktív Javasolt: - betekintő SI felvétel, HLA-B27 - neg. - spec. kezelés nem szükséges Vesebiopsia felmerülő diagnózisok: - membranosus nephropathia - FSGS - amyloidosis (RA?)

1199-13ksz_c3_20x C3

1199-13ksz_igg_40x_neg IgM IgG

1199-13ksz_pas_2-5x

1199-13ksz_pas_10x_2

1199-13ksz_pas_40x_5

1199-13ksz_pas_40x_4

1199-13ksz_c3_40x_6

30/13 EM

1199-13ksz_c3_40x_6

D=7,6nm 30/13 EM

30/13 EM

Esetünk, amyloidra nézve negatív. Amyloid pozitív controll. 1199-13ksz_kongo_20x_2 Kongó-vörös, polarizációs fény

fibrillaris glomerulonephritis? Diff. Dg. fibrillaris glomerulonephritis? EM: de: vékonyabb fibrillumok, nincs IgG. C3 glomerulopathia, másodlagos focalis segmentalis glomerulosclerosis? DDD C3-glomerulonephritis? familiaris CFHR5 nephropathia Howell DN et al: Organized depositis in the kidney and look alikes. Ultrastructural Pathology 27:295-312, 2003

Dense deposit betegség kizárható. Típusos dense deposit betegség. Esetünk Dense deposit betegség kizárható. C3 glomerulopathia, Típusos dense deposit betegség. 30/13a EM

A kép nem teljesen típusos: Diff. Dg. fibrillaris glomerulonephritis EM: csak nodularis fibrillaris anyag, ami eltér a típusos másodlagos sclerosistól de: vékonyabb fibrillumok, nincs IgG. C3 glomerulonephritis, másodlagos focalis segmentalis glomerulosclerosis EM: csak nodularis fibrillaris anyag, a C3 pozitív glomerulusokban nem látni immundepositot.

51 éves betegünk Secunder ok keresése: malignitás, monoclonalis gammopathia nincs (feca-teszt, mellkas rtg, hasi UH, PSA, immun elektroforézis) anti-HCV: neg. immun serológia: RF pozitív, de RA diagnózis nem állítható fel mégis autoimmun eredet merül fel Kezelés: - nem immunosuppressiv: eddigi ACEI, statin mellé natív D-vitamin - immunosuppressiv: steroid (per os) methylprednisolon 48 mg, majd csökkenő dózis

51 éves betegünk Terápiára adott válasz: Proteinuria gyors csökkenése (induláskor: 458.8 mg/dl) 1 hónap múlva: 38 mg/dl (HU +) - PR 2 hónap múlva: 12.6 mg/dl (HU nincs) - CR 3 hónap múlva: 18.9 mg/dl (ACR 8.96 mg/mmol; HU nincs) Fibrillaris nephropathiától különböző klinikum: A proteinuria már 5 éve fennállt, vesefunkciója nem romlott Steroid terápiára jó kezdeti válasz (CR) Az irodalmi adatoknál jobb prognózis

C3 glomerulopathiák – morphologiai diagnosztikus kritériuma: C3 depozíció a glomerulusokban, immunglobulin depozició nincs vagy minimális.

fibrillaris glomerulonephritis? Diff. Dg. fibrillaris glomerulonephritis? EM: de: vékonyabb fibrillumok, nincs IgG. C3 glomerulonephritis, másodlagos focalis segmentalis glomerulosclerosis? EM: csak nodularis fibrillaris anyag, a C3 pozitív glomerulusokban nem látni immundepositot. Howell DN et al: Organized depositis in the kidney and look alikes. Ultrastructural Pathology 27:295-312, 2003

30/13a EM

30/13a EM

30/13a EM

C3 glomerulopathiák – morphologiai jellemzők Dense deposit betegség C3 glomerulonephritis CFHR5 nephropathia pathogenesis CAP szerzett vagy veleszületett zavara autoszomális domináns (ciprusi család) CFHR5 szöveti kép MPGN vagy mesangioproliferativ GN Heterogén, MPGN 75%-ban mesangialis expansio sejtproliferatio nélkül, mesangialis proliferativ GN, endocapillaris proliferativ GN, félholdas GN Mesangioproliferativ GN vagy MPGN IF C3 depositok a GBM mentén, mesangiumban, TBM és Bowman-tok mentén. C3 depositok a mesangiumban és a capillaris kacsok mentén subepithelialisan vagy subendothelialisan Típusosan C3 depositok a mesangiumban és subendo-thelialisan alkalmanként suebepithelialisan is. EM Szalagszerű osmophil-depositok a GBM lamina densa területében, TBM és Bowman-tok mentén. Nincsenek a DDD betegségre jellemző szalagszerű sötét depositok Sethi et al: immundepositok világosabbak és nem éles határúak Servais et al: négy esetben nodularis matrix szaporulat is Nincsenek a DDD betegségre jellemző szalagszerű sötét depositok. Depositok a mesangiumban és subepithelialisan alkalmanként subendothelialisan Servais A et al.: Primary glomerulonephritis with isolated C3 deposits: a new entity which shares common genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet 44: 193-1999; 2007. Yiannis Athanasiou et al: Familial C3 Glomerulopathy Associated with CFHR5 Mutations: Clinical Characteristics of 91 Patients in 16 Pedigrees. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1436–1446; 2011. Sethi S et al: C3 glomerulonephritis:clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment and follow-up. Kidney Int 2012 Barbour TD et al: Recent Insights into C3 Glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 0:1-8, 2013

fibrillaris nephropathia Valószínűbb: Ismételt klinikopatológiai konzultáció: szövettan, klinikai adatok revideálása Diff. Dg. fibrillaris nephropathia Valószínűbb: sclerotisalo C3 glomerulonephritis, másodlagos focalis segmentalis glomerulosclerosis

C3-glomerulopathia - komplement rendszer alternatív útjának aktivációja Anna Richards et al: Inherited Complement Regulatory Protein Deficiency Predisposes to Human Disease in Acute Injury and Chronic Inflammatory StatesThe Examples of Vascular Damage in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and Debris Accumulation in Age‐Related Macular Degeneratio. Advances in Immunology. Volume 96: 141-177; 2007. Ralph A. Gruppo, MD: Managing Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome: What Does the Future Hold? 10/25/2011; Medscape education

C3 glomerulopathiák – klinikai jellemzők Dense deposit betegség C3 glomerulonephritis CFHR5 nephropathia pathogenesis CAP szerzett vagy veleszületett zavara C3NeF (86%), CFH C3NeF (45%), CFH, CFI, MCP autoszomális domináns (ciprusi család) CFHR5 kor gyerek, fiatal felnőtt nő: férfi =3:2 (14; 1.9-38.9 év) DDD-nél ált. idősebb 29.9 év (7-70) <30 év – csak mikroszkópos haematuria Dg az első betegnél: ált. 30-56 év klinikai kép proteinuria, nephrosis sy (38%) mikroszkópos haematuria progresszív veseelégt. retinalis drusen partialis lipodystrophia heterogén klinikai kép nephrosis sy (27%) mikr. HU (90%-ban jelen, 62%-ban csak ez), intermittáló gross HU (20 %) proteinuria (38%) veselégtelenség (34%) IgA-hoz hasonló klinikum C3 ált. alacsony alacsony (37%) vs. norm. (63%) norm. C3 (CAP akt. glomerulusban) prognózis 50%: ESRD 10 éven belül (graftban 50%-ban recurrál) ESRD 16 % 12.3 év alatt (MPGN rosszabb prognózis) (19 betegből 2 tx, 1-ben recurrált) ESRD (20%, 52.1 év életkorban) gyakoribb férfiakban (78% férfi) (11-ből 1 betegben recurrált) Aude Servais et al.: Primary glomerulonephritis with isolated C3 deposits: a new entity which shares common genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet 44: 193-1999; 2007. Yiannis Athanasiou et al: Familial C3 Glomerulopathy Associated with CFHR5 Mutations: Clinical Characteristics of 91 Patients in 16 Pedigrees. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1436–1446; 2011. S Sethi et al: C3 glomerulonephritis:clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment and follow-up. Kidney Int 2012 Terry Cook: Recent Insights into C3 Glomerulopathies and MPGN

C3 glomerulopathia - diagnózis Klinikai kép 2. Szövettan 3. Komplement rendszer vizsgálata I. Komplement kaszkád vizsgálata Complement serum proteinek: - C3 - H-faktor (CFH) - I-faktor (CFI) - B-faktor (CFB) C3NeF Autoantitestek (H-faktor ellenes antitest) CD46 (MCP) expresszió perif. mononuclearis sejteken II. Mutációk vizsgálata complement regulátorokat kódoló gének (CFH, CFI, CD46, CFHR1-5) complement aktivátorokat kódoló gének (CFB, C3) Thomas D. Barbour et al.: Recent insights into C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 0: 1-8, 2013.

C3 glomerulonephritis - kezelés Heterogén klinikai kép Kezeléssel kapcsolatban nincs evidencia, kevés vizsgálat 19 beteg vizsgálata (13 MPGN, 6 MPGN nincs) 5 kapott steroidot, 8 ACEI-t Heterogén kimenetel: MPGN csoportban rosszabb prognózis kezdetben: CKD3 7, CKD4 1, CKD5 1 esetben utánkövetés: 9 (MPGN) és 5 év (MPGN nincs) vesefunkció normál maradt 9 esetben veseelégtelenség 7 esetben ESRD 3 esetben (mind MPGN) Eculizumab (anti-C5)? S Sethi et al: C3 glomerulonephritis:clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment and follow-up. Kidney Int 2012

Tanulságok Vesebiopsiával ne várjunk 5 évig! Az előrehaladott szak diagnosztikai gondot okozhat! Az eseteinket, különösen, ha szokatlan a kép az új irodalom tükrében érdemes áttekinteni. C3 glomerulopathia egy új entitás, izolált glomerularis C3 depozíció esetén gondolnunk kell rá! C3 glomerulopathiában (DDD, C3-glomerulonephritis, CFHR5 nephropathia) a komplement rendszer - complement dysregulatiora vonatkozó - vizsgálatok elvégzése indikált.

Köszönjük a figyelmet!