Nőgyógyászati daganatok Dr Kocsis Judit

Daganat statisztika – 2010 Új esetek becsült száma Becsült halálozás 28% Breast 14% Lung and bronchus 10% Colon and rectum 6% Uterine corpus 5% Thyroid 4% Non-Hodgkin lymphoma 4% Melanoma 3% Kidney 3% Ovary 3% Pancreas 207,090 26% Lung and bronchus 15% Breast 9% Colon and rectum 7% Pancreas 5% Ovary 4% Non-Hodgkin lymphoma 3% Leukemia 3% Uterine corpus 2% Liver 2% Brain 39,840 43,470 13,850 7,950 21,880 Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010; 60:277-300

Becsült új nőgyógyászati tumorok száma: 2010 Uterus 43,470 Vulva 3,900 Ovary 21,880 Vagina & Other 2,300 Cervix 12,200 Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010; 60:277-300

Általános szempontok Rizikófaktorok (életmód, genetika) Prevenció, szűrés (HPV vakkcina, méhnyakrák ill. emlőrák szűrés) Kezelési modalitások (műtét, sugárterápia, radiokemoterápia, kemoterápia, endokrin terápia) Gondozás, rehabilitáció

Cervix daganat

Méhnyakrák incidencia és halálozás (USA) Év Esetszám Halálozás % 2006 9,710 3,700 38 2007 11,150 3,670 33 2008 11,070 3,870 35 2009 11,270 4,070 36 2010 12,200 4,210 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2006-2010

Stádium és túlélés összefüggése a méhnyakrák felfedezésekor

Rizikófaktorok Fiatal életkor Korán kezdett nemi élet Promiszkuitás Dohányzás HIV fertőzés Rossz szociális, higiénés körülmények Fogamzásgátlás módja Szűrés/compliance

Szűrés Alapja: prekancerosus elváltozás „könnyű” felismerhetősége Módszer: citológia, colposcopia A chr. HPV fertőzés szükséges, de nem elégséges a kialakuláshoz Szűréssel az incidencia és mortalitás jelentősen csökken Primer prevenció: HPV vakkcina (16, 18 stb típusok)

Kezelési lehetőségek I.- stádium határozza meg Műtét Conisatio Radikális trachelectomia (szervmegtartó) Radikális hysterectomia (Wertheim 1898) Neoadjuváns kemoterápia sugárterápiával kombinálva Exenteratio

Kezelés II. Primer radiokemoterápia Postoperatív radiokemoterápia rossz prognózis esetén Előrehaladott esetekben palliatív kemoterápia vagy sugárterápia

Az előrehaladott vagy kiújult méhnyakrák kemoterápiája Kombinációs kezelés GOG 76X; Cisplatin + paclitaxel, 46% RR (Rose et al, 1999) GOG 169; cisplatin + paclitaxel vs cisplatin; jobb RR de nem jobb OS (Moore et al 2004) GOG 179; topotecan + cisplatin; jobb OS (Long et al, 2005) GOG 204; topotecan, gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel Interim analízis: RR, PFS és Os alapján cisplatin + paclitaxel (Monk et al, 2009) Javasolt protokoll: cisplatin + paclitaxel carboplatin + paclitaxel szerepe?

Terhességi méhnyakrák 0,02-0,9% (valós: 0,5-5%) Első megjelenéskor kötelező szűrés Conisatio 2. trimestertől Kezelés ideje és műtét típusa függ a tumor kiterjedésétőlés a terhesség korától! 1. Trimeszterben az anya élete, 3. trimeszterben a magzat élete

Endometrium daganat

ENDOMETRIUM Daganat Uterus endometrialis rétegének tumora A leggyakoribb nőgyógyászati tumor 40,000 új eset/év 7,000 haláleset/év 4. leggyakoribb női cc. (US) 2. leggyakoribb női cc. (UK) 5. leggyakoribb női cc.(világszerte) Nyugati fejlett > Délkelet Ázsia 1970 es években növekedés A hormonpótló kezelések elterjedése (ösztrogén) Leggyakoribb szövettan: adenocarcinoma These are the statistics for the US population 16

Uterus daganat Hyperplasia Adenocarcinoma Sarcoma Sporadikus Örökletes Lynch syndroma (HNPCC) Cowden’s disease BRCA syndroma? Type I Type II Ösztrogén-dependens Endometrioid MMR/MSI PTEN, KRAS Ösztrogén-independens Serous, clear cell TP53, HER-2/neu, p16

Endometrium carcinoma Kockázati faktorok Endometrium carcinoma Korai menarche (<ék 12) Késői menopause (>él 52) Infertilitás, nulliparitás Obezitás Tamoxifen (emlő cc adjuvans kezelés) Hormonpótló kezelés (ERT) Állati zsiradékban gazdag étrend Diabetes 40 év feletti kor Kaukázusi rassz Családban endometrium cc vagy HNPCC9 (hereditary nonpolyposis colon cancer) Emlő vagy ovarium cc. az anamnézisben Korábbi kismedencei sugárterápia

Kockázat csökkentő tényezők Orális fogamzásgátlók Kombinált OC => 50% csökkenés Aktuális számszerű csökkenés kicsi, mert fogamképes nőknél ritka daganat Hosszú távú védőhatás Feltehetően a progeszteron védőhatásának köszönhető Dohányzás Néhány bizonyíték Dohányosoknál alacsonyabb az ösztrogén szint és az obezitas ritkább

Az emberiség ellensége A zsírszövet, obezitás Az emberiség ellensége Diabetes 2-es típus Szívelégtelenség, egyéb szívbetegségek Stroke Hypertonia Epehólyag betegség (kő-cc?) Osteoarthritis Alvási apnoe Asthma Pszichiátriai rendellenességek Több daganat, pl. emlő, uterus, ovarium Dyslipidemia Terhességi szvődmények Hirsutismus Menstruációs rendellenességek (PCO…) Stress inkontinencia Fokozottműtéti kockázat Daganatos betegségek rosszabb kimenetele!!

Endometrial Cancer and Lifestyle 21

Fontos definíciók Obezitás: Body Mass Index (BMI) ≥ 30 Body Mass Index (BMI): testsúly testmagassághoz viszonyított aránya, ts (kg) /magasság (m)2 Morbid obezitás: BMI > 40 (bariatriai műtét indikáció) Bariatriai műtét: olyan műtét, ami a fogyást segíti elő

Endometrium hyperplasia A mirigyes epithelium hyperplaziája Általában túlzott ösztrogénhatás (exogén vagy endogén pl. anovuláció) Daganat kialakulás aránya: Egyszerű hyperplasia: 1%. Complex, atípusos hyperplasia: 30%

Endometrium carcinoma Etiológia Kiegyensúlyozatlan ösztrogén hatás hypothesis (ösztrogén mitogén hatása, melyet progeszteron nem ellensúlyoz) Patológia: Terjedés uteruson, tubákon, ovariumokon keresztül a peritonealis térbe Metasztázis hematogén és lymphogen úton Unopposed estrogen hypothesis is the theoretical framework used to explain the relationship between endogenous steroid hormones and endometrial cancer risk. This hypothesis proposes that that endometrial cancer may develop as a result of the mitogenic effects of estrogens, when these are insufficiently counterbalanced by progesterone. In etiological terms, any factor that increases exposure to unopposed estrogens (such as estrogen therapy obesity, and irregular menstrual cycles) tends to increase the risk of the disease, while factors that decrease exposure to estrogens or increase progesterone levels (such as oral contraceptives or smoking) tend to be protective. 24

Endometrium daganat tünetei Metrorrhagia (nem menstruációs ciklushoz kötött vérzés) Különösen postmenopausaban Erős vérzés Dysuria Fájdalmas közösülés Kismedencei fájdalom/ terime Fogyás Hátfájdalom

ENDOMETRIUM daganat Kezelés Diagnózis Műtét Kismedencei vizsgálat Pap kenet (cervixre terjedés?) Endometrium biopszia Curettage Transvaginalis UH Kezelés Műtét Hysterectomia Salpingo-oophorectomia Kismedencei nyirokcsomó dissectio Laparoscopos nyirokcsomó dissectio Sugárterápia (brachyterápia vagy külső besugárzás) Kemoterápia Hormone terápia Progeszteron Tamoxifen

Adjuváns kezelés Alacsony kockázat Közepes kockázat Magas kockázat Stádium/ Grade IA G1/2 IA (G3) IB (vmennyi grade) IIA IIB Stage III Stage IV UPSC (összes stádium) CCC (összes stádium) Differenciálatlan(összes stádium) Post-operative (komplett műtéti staging) None Brachyterápia vagy observatio (*kiv. IIB stádium Kemoterápia, RT mérlegelése (brachyterápia vagy külső RT)

Ovarium carcinoma

Rizikófaktorok Családi anamnézis (2 vagy több első fokú rokonnál) Életkor (családi anamnézis mellett a legfőbb RF) Nulliparitás Korai menarche, késői menopausa Késői gyerekvállalás (életkor <35) Környezeti tényezők (??)

Kockázat csökkentő tényezők Fogamzásgátló tabletta 30-60%-kal kevesebb ovarium cc. a használók között WHO vizsgálat: RR 0.75 Nagyobb kockázat csökkenés nulliparitás és tartós használat esetén Szoptatás Tuba lekötés Kockázat csökkentő oophorectomia

Herediter Ovarium daganat EOC 10%-a (epithelialis OC) BRCA1, BRCA2 (Hereditary Breast and Ovarian Cancer –HBOC) Hordozók becsült aránya: 1/300 - 1/800 BRCA 1 vagy 2 mutáció 1/40 Ashkenazi zsidók között ! Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC), Lynch II Colorectalis cc < 50 Endometrium cc < 50 2 vagy több “Lynch” sy családtag: colorectalis, endometrium, ovarium, ureter/vesemedence, gyomor, epeút, vékonybél, pancreas, agy

HOC kockázat családi anamnézis alapján Kockázat (OR) 1 érintett első fokú rokon esetén: 3.1 (5% lifetime risk) OR 2 or 3 érintett elsőfokú rokon esetén 4.6 (7.2% lifetime risk)

Herediter Ovarium daganat BRCA 1 Germline Mutációk Tumor suppresszor gén (17q21 hosszú kar) Autosom dominéns 65-74% emlőcc. kockázata 39-46% ovarium cc. kockázata Emlő cc esetén a petefészek cc. kialakulásának 10 éves kockázata 12% Általában high grade serosus vagy endometrioid adenocarcinoma ACOG Practice Bulletin #103, 2009.

Herediter Ovarium daganat BRCA2 Germline Mutációk Tumor suppresszor gén ( 13q12 ) 65-74% emlő cc kockázat 12-20% petefészek cc kockázat Emlő cc esetén a petefészek cc. kialakulásának 10 éves kockázata 6% Általában high grade serosus vagy endometrioid adenocarcinoma

Lancaster et al. Gynecol Oncol 2007; 107: 159-62. Genetikai tanácsadás Kinek ajánlott? Akinél >20-25% az esély arra, hogy öröklődő emlő vagy ovarium cc alakuljon ki Családi anamnézisben legalább mindkét daganat (emlő + ovarium) Ovarium daganatban szenvedő beteg, akinek közeli rokonánál fiatalkori emlő cc (<50 év) vagy ovarium cc Ovarium cc. beteg bármely életkorban, ha Ashkenazi zsidó Emlő cc ≤50 és közeli hozzátartozónál ovarium cc vagy férfi emlőrák Olyan nőknél, akik 1. vagy 2. fokú hozzátartozójánál BRCA 1 vagy 2 mutáció Lancaster et al. Gynecol Oncol 2007; 107: 159-62.

Herediter Ovarium daganat HNPCC Autosom domináns 80% kockázat colon cc. 60% kockázat endometrium cc. 10-15% kockázat ovarium cc. Mismatch repair gén defektus MSH2, MSH6, PMS2 és MLH1 (3as kromoszóma)

Kockázatcsökkentő Salpingo-oophorectomia (RRSO) Kb.1000 ovarium cc. eset lenne évente megelőzhető, ha elektív SO történne valamennyi 40 évnél idősebb nőnél, akiknél hysterectomia történik Ovarium cc-s betegek 5-10%-ánál megelőzően volt hysterectomia! Családi anamnézis felvétele! ( BRCA és HNPCC) ACOG Practice Bulletin #89, 2008

Szűrési irányelvek BRCA és HNPCC betegek számára Kezdés: 30-35 és, vagy 5-10 évvel a legkoraibb családi eset életkora előtt évente CA125 évente TVS (transvaginalis UH) HNPCC Kezdés: 25 év, vagy 10 évvel a legkoraibb családi eset életkora előtt évente nőgyógyászati vizsgálat évente TVS évente colonoscopia

Petefészekrák szűrése átlagos populációban Nem bizonyított… Ennek ellenére a következőket használják: TVS CA125 Multimodális szűrés Tünetek Biomarkerek

EOC

Tünetek Legtöbbször nem specifikus Has körfogat növekedés (ascites) Puffadás Fáradtság Hasi fájdalom Korai eltelődés Emésztési panaszok Szorulás Fogyás Újkeletű polyuria, inkontinencia

FIGO Stádiumbeosztás Stage I IA Tumor confined to a single ovary, negative washings, capsule intact, surface of ovary uninvolved IB Tumor found in both ovaries, negative washings, capsule intact, surface of ovary uninvolved IC Tumor on one or both ovaries, ruptured capsule, positive cytology or ovarian surface involvement Stage II IIA Extension or metastasis to uterus and/or tubes IIB Extension to other pelvic structures IIC Tumor on one or both ovaries, ruptured capsule, positive cytology or ovarian surface involvement Stage III IIIA Tumor on one or both ovaries with microscopic spread to abdominal peritoneal surface (ex. Liver serosa) IIIB Tumor implant <2cm to abdominal peritoneal surface IIIC Tumor implant >2cm to abdominal peritoneal surface and/or positive retroperitoneal or inguinal lymph nodes Stage IV Distant metastasis Pleural effusion with positive cytology Parenchymal liver metastasis

5-éves túlélés Stage I 76-93% Stage II 60-74% Stage III Stage IV 11% IIIA 41% IIIB 25% IIIC 20% Stage IV 11%

Terápia Műtét debulking (citoreduktív) műtét (elsődleges, másodlagos) intervallum műtét Szisztémás kezelés neoadjuvans kemoterápia adjuvans KT indukciós KT, 2. vonalbeli KT, palliatív KT

Műtét Célok: Staging (stádiumfelmérés, szövettan) Prognózis és kezelés meghatározására Debulking (cytoredukció) A tumortömeg maximális csökkentése (lehetőleg <1 cm rezidualis léziók, még inkább ha nem marad makroszkópos tumor) szorosan összefügg a jobb túléléssel Tünetek csökkentése Goldie-Coldman Hipotézis Kemoterápiával szembeni rezisztencia a maradék rezidualis tumor arányával függ össze

Assessment of extent of disease Optimal tumor reduction Ovarian Cancer Surgical Debulking and Staging Exploration Biopsies (Staging) TAH/ BSO Goals (Debulking) Assessment of extent of disease Optimal tumor reduction Washings/ Ascites (Staging) TAH = total abdominal hysterectomy BSO = bilateral salphingo-oophorectomy 46

Platinum + Taxane Kemoterápia (Carboplatin + Paclitaxel, 4-6 ciklus) First-line Terápia – Standard kezelés Optimális műtét , maximális cytoredukcióval ( <1cm reziduális tumor, újabban: 0 cm) Surgery is usually the first step in the care of patients. Every effort should be made to leave behind minimal residual disease. Most patients with ovarian cancer will receive chemotherapy as part of their primary treatment. Drugs: carboplatin (Paraplatin®) paclitaxel (Onxol®, Taxol®) Platinum + Taxane Kemoterápia (Carboplatin + Paclitaxel, 4-6 ciklus) 47

Másodlagos citoreduktív műtét Kidney Resected Liver Diaphragm Vena Cava Tumor Mass Renal Vein Másodlagos citoreduktív műtét Nem egyértelmű ajánlás Inkonzisztens definíciók Elsősorban azoknál, akik várhatóan jól reagálnak a további KT-ra: >12 hónap PFI Izolált relapszus Kompletten rezekabilis tu. PFI = progression-free interval 49 49

Szövettani felosztás (epithelialis OC) Szövettaní típus Incidence Serous high és low grade 40-50% Leggyakoribb Endometrioid 15-25% 2. leggyakoribb Mucinous 6-16% Clear Cell 5-11% Other

Szisztémás kezelés Standard elsővonalbeli kezelés: platina + paclitaxel (+/- bevacizumab III/b-IV st) Recidiva esetén: platina reindukció ha platina szenzitív (>6 ill. 12 hónap PFS) rezisztens esetben: egyéb monoterápia (kombinált): LADM, gemcitabine, topthecan, docetaxel, etoposid, cyclophosphamid Klinikai vizsgálat szövettani altípus, mutációs status függvényében (célzott terápiák: PARP inhibitorok, folát receptor antagonisták stb)

Intraperitonealis kemoterápia fejlődése OC-ban 1970’s : IPCT used for its cytotoxic properties High concentrations, large volumes 1978 : Landmark paper by Dedrick et al. A sound pharmacokinetic rationale for IPCT 1991 : IP therapy: time’s up (Ozols) Time’s not up (Muggia, Alberts) 1996 : Survival benefit for IPCT (Alberts et al.) 2004 : IPCT not widely adopted (GCIG OCCC) 2006 : NCI Clinical Announcement / Survival benefit with IP therapy

IPCT vs IVCT előrehaladott OC-ban Investigators No. of Overall survival (mo) year published pts Control arm Exp. Arm Alberts et al, 1996 546 41 491 Polyzos et al, 1999 90 25 26 Gadducci et al, 2000 113 51 67 Markman et al, 2001 462 52 632 Yen et al, 2001 118 48 43 Armstrong et al, 2006 415 50 663 1 p = 0.02; 2 p = 0.05; 3 p = 0.03

Eredmények további javítása Műtéti eredmények javítása (centrumok) Szisztémás kezelés javítása- heti TAX , fenntartó kezelések, (Avastin, PARP inhibitorok) Új szerek IP kezelés