NEURO-ONKOLÓGIA Dr. Klekner Álmos egyetemi docens DEOEC IDEGSEBÉSZETI KLINIKA 2013

A KIR DAGANATOK KLASSZIFIKÁCIÓJÁNAK SZEMPONTJAI 1. Szövettan: - Sejt eredet (pl. primer tumor vagy metasztázis) - Grading 2. Lokalizáció: A.intracranialis: - extracerebralis - intracerebralis: - supratentorialis - infratentorialis B. intraspinalis: - vertebralis tumor (extraduralis) - intraduralis de extramedullaris - intraduralis és intramedullaris

AZ AGYDAGANATOK SZÖVETTANI BEOSZTÁSA (WHO – 2007) 1. tumors of neuroepithelial tissue 2. tumors of cranial and spinal nerves 3. tumors of the meninges 4. hematopoietic neoplasms 5. germ cell tumors 6. cysts and tumor-like lesions 7. tumors of the sellar region 8. local extensions from regional tumors 9. metastatic tumors

AZ AGYDAGANATOK SZÖVETTANI BEOSZTÁSA (WHO – 2007) 1. tumors of neuroepithelial tissue 2. tumors of cranial and spinal nerves 3. tumors of the meninges 4. hematopoietic neoplasms 5. germ cell tumors 6. cysts and tumor-like lesions 7. tumors of the sellar region 8. local extensions from regional tumors 9. metastatic tumors

SZÖVETTANI OSZTÁLYOZÁS Neuroepitheliális daganatok Glia sejtek: - astrocytoma - oligodendroglioma - ependymoma 2. Neuronok: - medulloblastoma - ganglioneuroma - ganglioglioma 3. Pinealocyták: - pineocytoma - pineoblastoma 4. Perifériás idegek daganatai: - schwannoma, neurofibroma

Grading beosztás I-IV-ig szövettani morfológiai jegyek alapján: Malignitás szerinti besorolás Grading beosztás I-IV-ig szövettani morfológiai jegyek alapján: 1. Nuclearis atípia 2. Mitózisok száma 3. Endothelialis proliferáció 4. Necrosis

Lokalizáció szerinti besorolás A különböző daganatok jellemző lokalizációi: Lebeny - glioma Axialis – low grade glioma Koponyaalap – meningeomák, metasztazisok Sella – HF-adenoma, craniopharyngioma Kisagy-hídszöglet – schwannoma, meningiomas Agykamrák – colloid cysta, choroid tumor, ependymoma Agytörzs – low grade glioma Pinealis régió – pinealoma, choriocarcinoma

Leggyakoribb agydaganatok 1. Felnőttekben (többségében supratentorialisan) - Glioma (grade III - IV astrocytoma, GBM) - 30% - Meningeoma - 30% - Metasztázis - 30% 2. Gyermekekben (többségében infratentorialisan) - Medulloblastoma (PNET) - Cerebellar cystic astrocytoma - Craniopharyngioma

„Natural history” = természetes lefolyás Lappangási fázis Általános megközelítés, klinikai megjelenés: „Natural history” = természetes lefolyás Lappangási fázis 2. Klinikai megjelenés fázisa a. Kompenzált szakasz b. Dekompenzált szakasz

Gyakoribb tünetek a kompenzációs szakaszban Progrediáló góctünetek Intrakraniális nyomásfokozódás tünetei: - fejfájás - hányinger (gyakran reggel, éhgyomorra) - vérnyomásemelkedés 3. Epilepszia 4. Egyéb: hormonális tünetek, pszichiátrai tünetek, szemészeti tünetek, stb.

Dekompenzációs szak Monroe-Kellie törvény 2. Intrakraniális nyomás- fokozódás 3. Beékelődés (tudatzavar, Cushing-reflex)

Diagnózis – műtét előtt 1. Rtg – kalcifikálódó tumorok (pl. meningeoma, craniofaringeoma, oligidendroglioma, pinealoma, plexus papilloma) valamint osteolítikus tumorok (pl. metasztázisok) 2. CT (natív + kontrasztos!) 3. MRI (diff.diagn.: MRI-spektroszkópia) 4. DSA, CTA, MRA 5. PET

Diagnózis – műtét után 1. Szövettani vizsgálat: morfológiai jegyek alapján + immunhisztokémia 2. Genetikai analízis: 1p19q LOH, co-deletion: „genetically favorable” variáns, mely elsősorban oligodendrogliómákban jobb prognózissal és kemoterápiás érzékenységgel jellemezhető. EGFRvIII: prognosztikai marker felnőttkori asztrocitómákban. Potenciális targetként funkcionál a korszerű kemoterapeutikumokhoz (tirozyne kinaze - inhibíció).

Gliomák az összes felnőttkori daganatok 2% kb.900-1100 beteg/év Magyarországon grade I-II: alacsony grádusú gliomák grade III-IV: magas grádusú (vagy malignus) gliomák A leggyakoribb primer agydaganat a malignus glioma kifejezetten rossz prognózisú: - gyors növekedés - gyakorlatilag mindig kiújul - az átlagos túlélés: grade III esetén: 3-5 év grade IV (glioblasztoma): 1.5-2.5 év

Gliomák Asztrocitomák (Grade I-IV, Grade IV = glioblastoma multiforme) 2. Ependimomák (Grade I-III) 3. Oligodendrogliomák (Grade I-III) Általános jellemzők: Alacsony grádus általában fiatalabb korban jelentkezik (kivéve ependimoma), CT-n, MRI-n kontrasztanyagot nem halmozó norm. agyállománytól kevéssé elkülönülő tumor, jó prognózis, onkoterápiát ált. nem igényel. Magas grádus idősebb korban gyakoribb, CT, MRI kontrasztanyagot girlandszerűen halmozó nekrotikus részeket tartalmazó infiltratív tumort mutat, rossz prognózis várható, onkoterápia szükséges.

A gliomák (egyéb szervi daganatainktól eltérő) jellemzői nem adnak extracerebrális áttétet a grade II daganatok is infiltrálnak zárt tér miatt a grade II is életveszélyes grade szerint progrediálnak (malignizálódnak) a tumorsejtek invazivitásának a mértéke extrém nagy (4-7 cm)

Asztrocitoma Grade II MRI – T2 MRI – T1

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme Mindkét agyfélteke inváziója az inoperábilitás jele.

Anaplasztikus ependimoma (Grade III) A IV. kamrában elhelyezkedő tumor obstruktív hydrocephalust okoz.

Idegsejt eredetű és kevert gliasesjtes tumorok ganglioglioma

Medulloblastoma Dominancia: gyermekkor (5-6 év) Progresszió: gyors, invazív növekedés Lokalizáció: vermis, IVth kamra Megjelenés: hirtelen, szédülés, kisagyi tünetek CT, MRI: kerek, kontraszthalmozó, obstruktív hydrocephalussal Terápia: sebészi eltávolítás, majd irradiation és kemoterapia Kimenetel: kiújulás, metasztázis a liquor mentén Túlélés: 2 – 5 év

Medulloblastoma

Metasztázisok - I Dominancia: bármely korban Növekedési ütem: gyors, expandáló Lokalizáció: kisagy, nagyagyi hemisphériumok, gyakran multiplex Megjelenés: lokális tünet, epilepszia, ICP növekedés tünetei CT, MRI: k.a. halmozó, jól körülhatárolt, gyakran multiplex tumor széles perifikális ödémával

Metasztázisok - II Idegsebészeti műtét indikációi: solitaer tumor 2-3 tumor, de egy életet veszélyeztető ismeretlen primer tumor: biopszia Leggyakoribb eredet: tüdő emlő melanoma malignum GIT gyermekekben: sarcoma, germ cell tumors

Metasztázisok - III A kezelést és prognózist meghatározó faktorok: Szövettani diagnózis Kor Karnofsky-performanse scale Intracranialis metasztázisok száma A primer tumor progressziója Eddigi kezelésekre adott reakció Egyéb betegségek

Metasztázisok Natív CT Kontrasztos CT

Metasztázisok

Metasztázisok

A terápia irányvonalai Idegsebészeti beavatkozás: - biopszia - tömegredukció - teljes tumoreltávolítás Irradiáció Kemoterápia Fentiek komplex alkalmazása (pl. konkurráló kemo-irradiáció GBM esetében) Stereotaxiás sugársebészet („gamma-kés”)

UH-vezérelt tumor-biopszia Műtét operációs mikroszkóppal

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - I Gliomák: AII - radikális tumoreltávolítás – observatio - partialis reszekció – irrad. vagy BCNU - progresszió esetén – irradiato/temozolomide A III - radikális tumoreltávolítás – irradiatio - partialis tumoreltávolítás – irrad. + BCNU - recidiva esetén temozolomide GBM – concurralo chemo-irradiatio: 60 Gy + temozolomide - recidiva esetén - bevacizumab

Blood-Brain Barrier

Glioblastoma multiforme kemo-irradiációs terápiájának protokollja

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - II Gliomák: O II - radicalis tumorexstirpatio – observatio - partialis reszekció – BCNU O III - radicalis tumorexstirpatio – irradiatio - partialis reszekció – irradiatio + BCNU - recidiva - temozolomide E II - műtét + irradiatio E III – műtéti radikalitástól függetlenül postop. kemoterápia: vincristin, carboplatin, stb.

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - III KIR - lymphoma: Műtéti szövettan + kemoterápia és/vagy irradiatio Procarbazin + metothrexát + vincristin + intrathecalis metothrexát + FBRT + WBRT Meningitis carcinomatosa: cytarabine + WBRT

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - IV Áttéti daganatok 1., Idegsebészeti tumoreltávolítás Műtéti indikációk: szoliter metasztázis multiplex, de egy tumor életet veszélyeztetően térfoglaló hydrocephalus biopszia (ismeretlen primer tumor esetén) 2., Irradiáció vagy kemoterápia focal brain radiotherapy (FBRT) whole brain radiotherapy (WBRT) radiotherápia multiplex metasztázis esetén: stereotacticus radiosurgery („gamma-knife”) kemoterápia a primer tumor szövettanától függően

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - V – új készítmények kísérleti stádiumban Kemoterápiás készítmények gimatecan, silatecan: lipofil vegyületek, vér-agy-gát penetrációjuk jobb Biológiai válaszmódosító készítmények - EGFR-gátlók: cetuximab, panitumumab, erlotinib, lapatinib, gefitinib

Sugársebészet Speciális minimálisan invazív idegsebészeti eljárás. Lényege a gamma „kés”, Linac vagy cyber „kés” segítségével a koponya megnyitása nélkül történő tumor eltávolítás. Indikációs területei: kis méretű, mélyen elhelyezkedő angiomák és kisebb kritikus elhelyezkedésű jóindulatú daganatok. A daganat nagyobb kiterjedése valamint az agyállomány felé éles határ hiánya korlátozza a használhatóságát.

Sugársebészeti kezelés feltételei - malignoma esetén szövettani diagnózis - benignoma esetén típusos klinikum ÉS radiológiai kép - 3 cm-nél kisebb daganat - megfelelő KPS és neurológia (kooperáló beteg) - technikai korlátok (túl nagy cranium, túl sok tumor) - lokalizációs korlátok (n. opticus, agytörzs)

Köszönöm a figyemet

NEURO-ONKOLÓGIAI KUTATÁSOK A DEOEC IDEGSEBÉSZETI KLINIKÁN Augusta – Idegsebészeti Klinika

Neuro-onkológiai Labor Neuro-onkológiai Csoport (Onko-team) Idegsebészeti Agydaganat- és Szövetbank Klinikai adatfeldolgozás Tudományos kutatások Eredmények ötvözése

A Neuro-onkológiai Labor A Neuro-onkológiai Labor a Debreceni Egyetem OEC, Idegsebészeti Klinika keretein belül 2005 december 19-én alakult meg. A Labor anyagi hátterét a 2005/11-I-AM OTKA kutatási támogatás fedezi. A Neuro-onkológiai Labort a Debreceni Idegsebészeti Klinika igazgatója (Prof. Dr. Bognár László) felügyeli és Dr. Klekner Álmos (OTKA-témavezető) vezeti.

Idegsebészeti Agydaganat- és Szövetbank Megalakulása: 2005. december Küldetése: Az Idegsebészeti Szövetbank legfontosabb feladata idegsebészeti eredetű humán szövetbank létrehozása neuro-onkológiai kutatások céljára. Emellett a Neuro-onkológiai Labor célja nemzetközileg is elismert kutatók munkájához hátteret nyújtani. Távlati cél pedig az ekképpen megvalósuló idegsebészeti kutatásokon nyugvó tudományos „iskola” alapítása és művelése. Az Idegsebészeti Szövetbank tevékenységéhez mind a debreceni Regionális Etikai Bizottság, mind pedig az országos Tudományos Kutatásetikai Bizottság (TUKEB) engedélyével rendelkezik.

A Neuro-onkológiai Labor kutatásai 1. Az ECM tumorinvázióban betöltött szerepének vizsgálata különböző eredetű malignus intracerebralis tumorokban. Kooperáció a DEOEC Genomika Tanszékkel. 2. EGFR génamlifikáció meghatározása glioblastomában. Kooperáció az Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Pathológiai Intézetével. 3. Az erb – integrin kölcsönhatásának meghatározása különböző grádusú gliomákon. Kooperáció a DEOEC Biofizikai Tanszékével. 4. Peptidhormon receptorok vizsgálata human gliomákon. Kooperáció a DEOEC Farmakológiai Intézetével

A tumoros invázióban szereppel bíró molekulák: 1. Sejtfelszíni receptorok (integrinek, CD44, transzmembrán glikoproteinek, stb) 2. ECM-alkotók (laminin, fibronectin, hialuronsav, aggrecan, stb.) 3. Fenti molekulák szintetizáló és bontóenzimei.

Anyaggyűjtés Neuro-onkológiai Labor Debreceni Idegsebészeti Szövetbank (DEOEC Idegsebészeti Klinika) Az idegsebészeti műtétek során intraoperatíve gyűjtött és folyékony nitrogén felszínén gyorsfagyasztott mintákat -80°C-on tároljuk. - nem-tumoros agyszövet - glioblastoma multiforme - agyi metastasis (adenocc. pulmonum)

Gén-expressziós vizsgálatok mRNS izolálás RNS minőségi analízis: SDS gél-ELFO mennyiségi analízis: NanoDrop® RNS tisztítás Reverz transzkripció (cDNS) RT- QPCR: 96 gén vizsgálata TaqMan® Low Density Array (TLDA)

Kutatási eredmények összefoglalása Az ECM-sejt kapcsolatban szereppel bíró molekulák expressziójának „panelszerű”, un. TLD-array vizsgálata alkalmasnak bizonyult a szignifikáns különbségeket mutató molekulák kiszűrésére. A legnagyobb eltérést mutató molekulák definitív szereppel bírnak a tumoros környezeti infiltrációban – melyet az irodalmi adatok is megerősítenek. TDK-hallgatókat, diplomamunkásokat szeretettel fogadunk! Jelentkezés: Dr. Klekner Álmos, Idegsebészeti Klinika