Dr. András Csilla DEOEC ONKOLÓGIA Szupportáció Dr. András Csilla DEOEC ONKOLÓGIA V.évfolyam. Onkológia előadások, 2013

Szupportáció-támogató kezelés A szupportív terápia célja a kemoterápia mellékhatásainak a kivédése, kezelés, annak érdekében, hogy a kemoterápia hatékony dózisait tudjuk tartani. Mottó: „ Ami a kezelés során félresiklott, elromlott, hozzuk helyre!” Hányinger, hányás Neutropenia Anemia Trombopenia Mucositis Cardiotoxicitás Hasmenés

1. Hányinger, hányás

Előfordulás: A betegek kb. 70-80 %-nál fordul elő. Megjelenése és a súlyossága függ: KT emetikus kockázatától ( milyen gyógyszer, milyen dózisban, milyen „ütemben”, hogyan beadva ) Betegtől (kor, nem, komorbiditás, más gyógyszerek, dohányzás, alkohol fogyasztás) Ez következményes anticipátoros hányást idéz elő a betegek 10-44%-ban. Megelőzése, kezelése kulcsfontosságú az onkológiai kezelések megadásában A hányás az egyik legkínzóbb panasza a KT-t kapó betegeknek! Arash et al, J Clin Oncol2008;26:3903-3910 KT: kemoterápia

Hányás-hányinger felosztása Akut- 24 óra Késői-120 óra Anticipátoros Áttörő ( breaktrough)- antiemetikus profilaxis ellenére Terápia-refrakter

A kemoterápiás szerek emetogén hatásának 2007. osztályozása Erősen emetogén 90 % feletti Cisplatin Cyclophosphamide>1500 mg/m2 Dacarbazine Közepes 30-90 % Carboplatin Irinotecan Ifosfamide, antracyclinek Cyclophosphamide< 1500 mg/m2 Oxaliplatin Alacsony 10-30 % Paclitaxel, Docetaxel Etoposide Metothrexat > 50 mg/m2 Mitomycin Gemcitabine 5FU Mininmális 10 % alatti Bleomycin, Fludarabine Methotrexat Vinblastin, Vincristin, Vinorelbine

A hányás-hányinger patomechanizmusa A kemoterápia és a kemoterápiás trigger zóna interakciója számos neurotransmitter kiáramlását idézi elő, ezek aktiválják a hányás központot Számtalan neuroreceptort identifikáltak az area postrema körül és a gasztrointesztinális traktusban: dopamin, szerotonin, hisztamin, noradrenalin, apomorphin Úgy tűnik, hogy nem egyetlen neurotransmitter felelős a kemoterápia okozta hányás kiváltásáért A szerotonin (5HT3) receptoroknak az akut hányás pathophisiológiájában tulajdonítanak nagy szerepet.

5-HT3 receptor NK-1 receptor D2 receptor Hányásközpont 5-HT3 receptor NK-1 receptor D2 receptor Blokkolása 5-HT3 NK-1 receptor dopamin-receptor antagonisták antagonisták blokkolók (SRA) Természetes szerotonin P-anyag dopamin neuro- (5-HT3) transzmitter

Hányás-hányinger kezelése Eddigi tapasztalatok: A hányinger és hányás kezelése szignifikánsan javult az első generációs SRA (dolasetron, granisetron, ondasetron,tropisetron) +steroid kombinációk megjelenése A betegek 50%-ban nem hatékonyak Nem megoldott a késői ( 1-5 nap) h-h. terápiája A második generációs SRA ( palonosetron) és az NK1 receptor antagonista ( aprepitant) bevezetése tovább javította az eredményeket

Antiemetikumok Alacsony antiemetogen hatású szerek: Metoclopramide Butyrophenonok: Haloperidol Phenothiazinok : Torecan Cannabinoidok Benzodiazepinek (lorazepam, alprazolam, olanzapine-Zyprexa) Antihistaminok (diphenhydramine)

2. Hasmenés

A hasmenés súlyossági fokozatai jelentése 1 < 4 széklet naponta, több mint átlagosan 2 4-6 széklet naponta, több mint átlagosan, A mindennapos tevékenységet nem befolyásolja 3 >7 széklet naponta. Kórházi ellátás, i.v folyadékpótlás, a mindennapos tevékenységet befolyásolja 4 Életet veszélyeztető következmények 5 Halál National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 3.0, 2006.http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf

A hasmenés kezelése Grade 1 magától rendeződik. Grade 2: szájon át történő folyadékpótlás adszorbensek: szén tabletta bélmotilitást csökkentők: Loperamid Grade 3-4: (jelentős folyadékveszteség, elektroliteltolódást okozó, elhúzódó formáknál) hospitalizáció, parenteralis folyadékpótlás elektrolitok pótlása adszorbensek, bélmotilitást csökkentők somatostatin analógok sz.e. antibiotikum

Neutropénia ( 2,000) Grade 1 ( 1,500) Grade 2 ( 1,000) Grade 3 ( 500) Grade 4

Neutropenia A csontvelő „raktáraiban” lévő sejtek 8-10 napig biztosítják a megfelelő sejtszámot a perifériás vérben A kemoterápiák neutropeniás hatása, a nadír kb. a kezelést követő 7- 10. napon jelenik meg. A csontvelő teljes regenerációja a 21-28. nap között következik be

Neutropenia kialakulásának okai: gyógyszer függő tényezők A gyógyszer fajtája A gyógyszer alkalmazott dózisa A gyógyszer beadási üteme, kemoterápiás protokoll A terápia időtartama Megelőző terápiák milyensége

Beteg függő tényezők, melyek növelik a febrilis neutropenia kockázatát: Alacsony HGB( <12 g/dL) Társbetegségek Kronikus máj,vese, kardiovasc. Magas kockázat: 65 év feletti kor Emelkedett kockázat: előrehaladott stádium, korábbi lázas neutropénia GCSF hiánya Eyéb tényezők: Alacsony tápláltsági fok Rossz általános állapot Női nem

Primer Febrilis Neutopenia profilaxis CSF adásával 1. felmérés 2. A rizikó megállapítása 3.Kezelési terv Betegség magas > 20% rizikó G-CSF, a több rizikó függv. G-CSF G-CSF alkalmazása nem indokolt Kemoterápia protokoll Közepes 10 – 20% rizikó Beteg-függő rizikó tényezők Alacsony < 10% rizikó A kezelés célja

Neutropenia terápiája: CSF adása nem javasolt: afebrilis neutropeniában, rutinszerűen febrilis neutropenia kezelésére az antibiotikus terápia kiegészítéseként CSF adása javasolt: Elhúzódó >10nap neutropenia, extrem neutropenia (<0,1), >65 év, progrediáló betegség, pneumonia, hypotensio, sepsis, invaziv gombás infekció, hospitalizáció a láz fellépésekor

Másodlagos FN profilaxis CSF adásával Az első kemoterápia után kialakult komplikált neutropenia esetén Gyógyszerek: Filgastrim Pegfilgastrim Molgamostrim Sargamostrim

Granulocyta colonia stimuláló hatásmechanizmus A funkcionális neutrophil granulocyták termelését és felszabadulását szabályozzák a csontvelőben A periferiás vérben 48 órán belül növelik a neutrophil granulocyták számát, emiatt általában 2 nap kell a fehérvérsejt szám emelkedéséig Őssejteket mobilizálnak a csontvelőből a periferiás vérbe

Medián szérum koncentráció (µg/L) A pegfilgrastim kiürülése önszabályozó, a normális tartományba visszatérő neutrofil számmal függ össze ANC Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 46) 1,000 1,000 100 100 10 10 Medián szérum koncentráció (µg/L) Medián ANC ( 109/L) 1 1 0.1 0.1 0.01 0.01 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 Napok (1.ciklus) ANC = abszolút neutrofil szám Adapted from Holmes F, et al. Ann Oncol. 2002;13:903-909.

Lázas neutropenia G4 neutropenia+ha a hónaljban mért testhőmérséklet 38,5oC fölé emelkedik több, mint 1 órán keresztül Antibiotikus, sok esetben antimikotikus kezelés adása indul Életveszélyes állapot alakulhat ki

Anémia

Kemoterápiát kapó szolid tumoros betegeknél magas az anémia előfordulásának aránya 90 80 70 60 50 Anémiás betegek száma ( %) 40 30 20 10 Colon SCLC NSCLC Emlő ovárium Fej-nyak SCLC: small-cell lung cancer; NSCLC: non-small-cell lung cancer Groopman & Itri. JNCI 1999; 91: 1616–34

Tumoros betegek anémiája a WHO és a NCI szerint Előfordulása és súlyossága a betegség típusától, idejétől és a tumor ellenes terápia intenzitásától is függ beosztás WHO (Hb g/dl) NCI (Hb g/dl) 0 (normál) ≥11 WNL 1 (enyhe) 9.5–10.9 10.0–WNL 2 (közepes) 8.0–9.4 8.0–10.0 3 (súlyos) 6.5–7.9 4 (életet veszélyeztető) <6.5 WHO: World Health Organization; NCI: National Cancer Institute; WNL: within normal limits (Hb 12–16 g/dl [Women], 14–18 g/dl [Men])

A tumoros betegek anémiája több okra vezethető vissza A tumor maga Myeloszupresszió kemoterápia és/vagy sugárterápia Csontvelő infiltráció Anémia Haemolízis Vérveszteség Vasanyagcsere zavara Vesekárosodás Vas/ B12/ folsav hiány Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 413–21 Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6 Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30 Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9 Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11

Tumoros betegek anémiájának kezelési lehetőségei Transzfúzió (15%) Vas (7%) Kezelés nélkül (60%) Eritropoetin (18%) European Cancer Anaemia Survey (ECAS), Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 [A623PD]

Transzfúzió Akut, súlyos anémia sürgősségi kezelésére ajánlott (Hb < 8g/dl) Azonnali a hatás, de átmeneti és kiszámíthatatlan Mellékhatások: infekció (hepatitis), immunszupresszió, haemolysis vas túltelítés, a transzfundált vörösvérsejtek funkciója károsodott lehet és rövidebb a túlélési idejük A csökkenő donor pool Betegnek, orvosnak egyaránt nem kényelmes 1.

Erythropoesis szabályozása csontvelő Keringő vvt vvt Vese O2 Erythropoetin HIF-1/pVHL system RBCs: Red Blood Cells HIF-1: Hypoxia-Inducible Factor-1 pVHL: Von Hippel-Lindau protein Erslev & Beutler. Williams Hematology (fifth edition) 1995; 425–41

Erythropoetin: Hatásmehanizmus Reticulocyte BFU-E CFU-E Erythroblasts erythropoetin nélkül Apoptosis VVT BFU-E: Burst-Forming Unit-Erythroid CFU-E: Colony-Forming Unit-Erythroid Fisher. Exp Biol Med 2003; 228: 1–14

Epoetin előnyei a transzfúzióval szemben Enyhe-közepes mértékű anémiánál már adható Kiszámítható, egyenletes Hb szint növekedést eredményez Jobb életminőséget biztosít a magasabb Hb szint fenntartásával Jól tolerálható Adása kényelmesebb, egyszerűbb 1.

Anaemia kezelése EORTC guidelines szerint: Az EPO kezelés elindítása javasolt 9-10 g/dL Hb alatt 9 g/dL Hb alatt transzfuzió mérlegelése +EPO Norm Hb esetében nem javasolt( profilaktikusan) Oralis FE nem javasolt, Iv. FE pótlás szükséges A target Hb csak 12 g/dL lehet, ezt követően individualizált fenntartó adag 1,6X növekszik a thromboembolia rizikója Nem javasolt EPO adása anémiás tumoros betegnek, ha nem kapnak kemo-irradiációs kezelést Hb szint gyakori monitorozása javasolt

Trombocytopenia Thrombocyta koncentrátum Vérzést okozhat Halasztani kell a kemoterápiát: Terápia: Thrombocyta koncentrátum Terápiás pótlás: Thrombopenia+vérzés Preventív pótlás: „stabil” beteg esetén-<5-10G/l thr. Lázas állapotban -10-20G/l thr. Thrombopoetin : nemzetközi vizsgálatokban egyelőre, mindennapi gyakorlat részét nem képezi. Thrombózist okoz

Cardiotoxicitás Kivédés: Antraciklinek (arrythmia, cardiomyopathia) Cytoxan: haemorragias myocarditis (pericardialis folyadékgyülem) Paclitaxel: arrythmia, EKG rendellenességek, myocardialis ischemia Docetaxel: folyadékretenció, melyet a szteroid prevenció is fokoz Trasztuzumab: önmagában is cardiotoxikus Kivédés: Szív betegeknél ne alkalmazzuk cardiotoxikus szert Cardioxan DEXRAZOXANE adása antracyklin infuzió előtt Terápia: kardiológus által javasolt gyógyszerek, mint Ca antagonista, ACE gátlók Az alkalmazott kemoterápia kihagyása javasolt

Mucositis Fej-nyak tumorok sugárterápia 85-100% Ős sejt transzplantáció-75-100% Szolid tumorok kemoterápiája 5-40%

Nyálkahártya eltérések a szájüregben és a gastrointestinalis traktusban végbél vastag- bél vékony- bél nyelőcső gyomor A nyálkahártya pusztulás kiterjedhet az egész gastrointestinalis rendszerre. Emiatt súlyos mellékhatások jelentkeznek, ( felülfertöződés, fájdalom, folyadék és táplálék felvétel akadályozottsága) melyek addicionális kezelést igényelnek (parenterális táplálás, fájdalomcsillapítás) növelve a kórházi tartózkodást és a költséget.

A mucositis kezelése Gyakori szájöblítés, fogmosás B-carotin Sucralfat Pilocarpin-hidroclorid (Salagen) Gelclair Susp.anaesthetica Nystatin Ketokonazol Súlyos esetben hospitalizáció és parenterális táplálás Erős fájdalom esetében opioid fájdalomcsillapítás

Új kezelési lehetőségek a mucositisben Palifermin- rekombinans human keratocyta növekedési factor, amely a KGF receptorhoz kötődik. Hatása: stimulálja az epithelialis sejtproliferaciót, differenciációt és migrációt, regulálja a cyoprotektive mechanizmusokat 36%.al csökken a súlyos mucositis, kevesebb opioid használat, rövidebb ideig tartó mucositis, 38%.al jobb nyelés és ivás Vizsgálják a GCSF, GM-CSF hatását (szájöblítő), IL11 hatását