ANAEROB FERTŐZÉSEK Dr. Szabó Judit

Endogén és exogén eredetű anaerob fertőzések A fertőzés forrása: normál flóra endogén környezet (talaj) exogén (clostridiumok, toxinhatás )

Az anaerob fertőzések jellemzői tályogképződés szöveti destrukció gázképződés, bűzös váladék krónikus gyulladások (otitis, sinusitis, mastoiditis)

Pathogenesis anaerob környezetben a neutrophil killing kevésbé működik enzimek (collagenáz, hyaluronidáz) tok (B. fragilis) gátolja a phagocytózist toxinok (Clostridiumok) szinergizmus (az aerob baktériumok elhasználják az oxigént, megteremtik az anaerob feltételeket)

Hajlamosító tényezők a szövetek traumája szöveti ischemia szisztémás anyagcserebetegségek (diabetes) idegen test jelenléte (IUD) nyálkahártyasérülés (hasi, szájüregi, nőgyógyászati műtétek) széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása (pseudomembranous colitis)

Infekciók melyek gyakran társulnak anaerob baktériumokkal Lokalizáció Klinikai kép fej-nyak krónikus sinusitis, otitis, mastoiditis odontogén , periodontális fertőzések peritonsilláris tályog központi idegrendszer agy és epidurális tályog subdurális empyema légutak aspirációs pneumonia, empyema hasüreg peritonitis, intra-abdominális tályog, appendicitis, májtályog, enteritis necrotizans, posztoperatív sebfertőzések, neutropeniás enterocolitis női genitális traktus endometritis, amnionitis, szeptikus abortusz, PID, bakteriális vaginózis bőr-lágyrész fertőzések harapott seb, diabeteszes láb, decubitus fekély, nekrotizáló fasciitis, cellulitis, gázgangréna toxin-mediálta (clostridialis) betegségek botulizmus, tetanus, antibiotikumhoz társuló pseudomembranózus colitis

Anaerob infekció gyanúját veti fel bűzös váladék gázképződés a szövetekben aerob tenyésztés negatív nyálkahártyát érintő infekció szeptikus thrombophlebitis mellett kialakuló infekció szöveti nekrózis, tályogképződés tumorok (vastagbél) mellett kialakuló infekció Gram festéssel kevert bakteriológiai kép

Kórképek, amiről szó lesz clostridiumok okozta bőr és lágyrész infekciók (pl.gázganraena) C. difficile infekciók decubitus diabeteszes láb actinomycosis aspirációs penumonia

Clostridiumok okozta bőr és lágyrész fertőzések traumás gázgangraena - háborús sérülések (lövések, szúrások) - nagy traumát követő sérülések (autóbaleset, ipari sérülés) - kis traumát követő sérülések (injekció) posztoperatív gázgangraena (GI operáció) uterus gázgangraena (septicus abortus, postpartum) nem traumás myonecrosis (gócból) cellulitis, fasciitis crepitans

Gázgangraena C. perfringens, C.novyi, C. septicum békeidőben ritka kórkép inkubáció: 1-4 nap a bőr az elváltozás helyén oedémás, bíborszínű, haemorrhagiás bullák alakulnak ki, bűzös váladék, crepitáció az izom főtt hús jellegű, nem ingerelhető, később necrózis, barnás váladék tachycardia, izzadás súlyos esetben vérnyomás esés, veseelégtelenség

Gázgangraena

Kezelés antibiotikum sebészi anti-toxin amputáció Kezelés nélkül 2 napon belül meghalhat a beteg.

C. difficile infekciók (CDI) toxin: enterotoxin (A) cytotoxin (B) O:27 ribotípus (hipervirulens klón): binary toxin, fluorokinolon rezisztens, klonális terjedés a baktérium a bélflóra tagja (újszülöttekben 10 - 50 % , ez 4 % -ra csökken 2 éves korra) antibiotikum terápia (clindamycin, cephalosporinok) válthatja ki, már 1 dózis is! bélelzáródás és sebészi beavatkozás hajlamosít

Antibiotikumok szerepe a C. difficile infekció kialakulásában Nagy rizikó Közepes rizikó Alacsony rizikó cephalosporinok makrolidek aminoglikozidok Clindamycin Co-trimoxazole metronidazol ampicillin/ amoxicillin tetracyclinek carbapenemek fluoroquinolonok rifampicin vancomycin

CDI epidemiologiája 348,950 138,954 CDC adatok alapján

CDI rizikótényezői Klasszikus rizikótényezők: Antibiotikum kezelés Idős kor Hosszú ápolási idő Súlyos alapbetegség Kiegészítő rizikó tényezők: Gyulladásos bélbetegség Enterális traktust érintő sebészeti beavatkozás Savlekötő alkalmazása (protonpumpa gátló) Immunszupprimált állapot

Eü. dolgozók szerepe az átvitelben elsősorban a dolgozók keze másodsorban a környezet A rezidensek 50 %-át, a hospitalizált betegek 40 %-át találták kolonizáltnak C. difficile toxin termelő törzzsel Infekció kontroll stratégiákkal csökkenteni lehetett a rizikót (kézhygiene, izolációs technikák) 1. McFarland LV, et al. N Engl J Med. 1989;320:204-210. 2. Bartlett JG, Gerding DN. Clin Infect Dis. 2008;46(Suppl 1):S12-S18. 3. Simor AE, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:696-703. 4. Hookman P, Barkin JS. World J Gastroenterol. 2009;15:1554-1580.

Az immunválasz szerepe CDI infekcióban Median serum concentrations of antibody against toxin A Serum IgM Az A toxin ellen termelődő antitest véd a relapszusoktól és a tünetmentes hordozás esélyét is csökkenti A recurráló CDI esetekben gyakori a gyenge anti-toxin válasz Serum IgG 1. Giannasca PJ, Warny M. Vaccine. 2004;22:848-856. 2. Kyne L, et al. Lancet. 2001;357:189-193; with permission

Klinikum CDAD (C. difficile asszociált diarrhoea) pseudomembranosus colitis toxikus megacolon, perforáció Az esetek 10-20 %-ban relapszus alakulhat ki. A halálozás kb. 30 %.

A relapszus és magas halálozás rizikó tényezői idős kor a kiváltó antibiotikum minél későbbi elhagyása minél hosszabb idejű hospitalizáció csökkent immunválasz az A toxinnal szemben savcsökkentő adása 1. Johnson S. J Infect. 2009;58:403-410. 2. Hookman P, Barkin JS. World J Gastroenterol. 2009;15(13):1554-1580. 3. Zilberberg M, et al. Crit Care Med. 2009;37:2583-2589. 4. Garey KW, et al. J Hosp Infect. 2008;70:298-304.

Toxikus megacolon

Kezelés a kiváltó antibiotikum azonnali elhagyása specifikus antibiotikum terápia (metronidazol vagy vancomycin) hasfogók, bél motilitás gátlók alkalmazása (pl. Lomotil® vagy Imodium® ) TILOS! savcsökkentők azonnali elhagyása szupportív terápia Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455.

Kezelés enyhe középsúlyos Súlyosság Klinikai adatok Terápia enyhe középsúlyos leukocytosis (< 15,000 /uL) vagy a szérum kreatinin szint < 1.5 x nagyobb, mint a megbetegedés előtti érték metronidazol 500 mg 3x per os 10-14 napig súlyos leukocytosis (≥ 15,000 /uL) vagy a szérium kreatinin szint ≥ 1.5 xnagyobb, mint a megbetegedés előtti érték vancomycin 125 mg 4 x per os 10-14 napig súlyos, komplikált hypotenzió vagy shock, ileus, megacolon vancomycin 500 mg 4 x per os, vagy nasogastrikus szondán keresztül plusz metronidazol 500 mg IV q 8 hrs Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455.

Teendők súlyos, komplkált CDI esetén Fontos a korai felismerés és szükség esetén sebészi beavatkozás* emelkedő vagy magas fehérvérsejt szám megemelkedett szérum kreatinin szint megemelkedett szérum laktát szint súlyos ileus, toxikus megacolon klinikai és röntgen képe *Colectomia életmentő lehet, de nő a halálozás ha a leukocyta szám > 50,000 és a szérum laktát >5 mg/dL 1. Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455. 2. Pepin J, et al. Dis Colon Rectum. 2009;52:400-405.

Recurrens CDI A recurrens CDI nagy kihívás a kezelőorvos számára Recurrens CDI gyakorisága: 20% az első epizód után 45% az első relapszus után 65% két vagy több relapszus után 1. Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455. 2. Johnson S. J Infect. 2009;58(6):403-410.

Recurrens CDI kezelése 6 hétig 125 mg vancomycin per os Az első héten 6 óránként, A második héten 12 óránként A harmadik héten naponta egyszer A negyedik héten kétnaponta Két hétig három naponta iv. Immunoglobulin 400mg/kg egyszeri dózis, szükség esetén 21 nap múlva megismételhető Pre és Probiotikumok Nincs bizonyíték a hasznosságára

Széklet transzplantáció 9 közlemény (68 beteg); ~90%-os gyógyulási arány. a donort szűrni kell: enterális pathogének, C. difficile, paraziták, HAV, HBV, HCV, HIV jelenlétére sikeres eset a DEOEC-en 2012-ben, egyedi etikai engedéllyel 1. Persky SE, Brandt LJ. Am J Gastroenterol. 2000;95:3283-3285. 2. Borody TJ. Am J Gastroenterol. 2000;95:3028-3029. 3. Palmer R. Nat Med. 2011;17:150-152.

Fidaxomicin (Dificlir®) Makrociklusos vegyület Hatásmechanizmus: kötődik a bakteriális DNS-függő RNS polimerázhoz, így gátolja a bakteriális RNS szintézist

Fidaxomicin (Dificlir®) A hatás bactericid és időfüggő Hosszú posztantibiotikus hatás (PAE) jellemzi Hatásspektrum: szűk Indikáció: C. difficile fertőzés (VRE-t nem szelektál) Alkalmazás: per os (vastagbélflórát nem károsítja), szisztémás kezelésre nem alkalmazható Hatásosabb a vancomycinnél a spóra és toxin termelés gátlásában és kevesebb a relapszus

Fidaxomicin Fázis III. vizsgálat eredménye Louie TJ, et al. N Engl J Med. 2011;364:422-431; with permission.

Diagnózis a toxin direkt kimutatása a székletből (pl. immunchromatographiával) és tenyésztés colonoscopia

Megelőzés beteg elkülönítése székletszóródás megakadályozása speciális higiénés szabályok betartása spórák az alkoholos kézfertőtlenítéssel nem pusztulnak el! az antibiotikumok körültekintő alkalmazása CDI korai felismerése és mikrobiológiai diagnózisa

Decubitus tartós nyomás a legfontosabb provokáló tényező elősegíti tartós nedvesség (vizelet, széklet), immobilitás, lokális vérellátási zavar leggyakoribb lokalizáció: sacralis, glutealis, könyök, térd, boka, sarok területe

Decubitus formái I. fokozat: nem kifehéredő erythema érintetlen bőrfelületen. A bőr elszineződése, melegedése, oedemája, megkeményedése jellemzi II. fokozat: részleges hámhiány III. fokozat: teljes hámhiány, subcutan szövetek sérülése, elhalása, fasciára nem terjed rá IV. fokozat: nagykiterjedésű roncsolás, szövetelhalás, izom, vagy csontsérülés

Decubitus baktériumflórája polimikrobiális széklet Gram-negatív flórája Gram-pozitív coccusok (MRSA!) sarjadzó gombák mélyebb szövetekben anaerobok

Diagnózis Minden nem gyógyuló decubitus esetén osteomyelitisre kell gondolni! Ilyen esetekben mikrobiológiai tenyésztés és csontbiopszia szükséges, valamint MRI az osteomyelitis megállapítására

Terápia nehéz, összetett feladat alapvető a sebészi ellátás (gyakran ismételni kell) tehermentesítés (nyomás csökkentése) lehetőleg célzott kezelés empirikus: a legszélesebb kombináció (pl.carbapenem+vancomycin)

Diabeteszes láb szindróma Kétféle patomechanizmus: neuroptahiás-infekciós (75 %): stádiumok: érzészavar, atípusos nyomási pontok kialakulása, microlaesiók, kontamináció, fájdalmatlan ulcus (malum performans), fertőzés ischaemiás (25 %)

Klinikum ischaemiás: hűvös tapintatú, livid láb, alig tapintható pulus, acralis lokalizáció, fájdalmas elváltozás neuropathias-infekciós:fájdalmatlan, meleg tapintatú, enyhén rózsaszínű, tapintható pulzus, duzzadt, oedemás láb, plantaris lokalizáció

Neuropathias-infekciós ulcus típusai érző: hyperesthesia, paresthesia, dysesthesia motoros: atrophia a kis lábizmokban, instabilitás, újabb nyomási pontok kialakulása autonóm:verejtékezés csökkenése, vasodilatatio, csontok hyperperfúziója, neuropathias oedema képződés, orthostaticus dysregulatio (elesés veszélye)

Wagner-féle klasszifikáció 0. stádium: ulcus nincs, lábdeformitás, hyperkeratosis 1.stádium: felületes ulcus 2. stádium: mély ulcus, az ízületi tokig, csontokig, inakig terjed 3.stádium: mély ulcus, gennyesedéssel, osteomyelitisszel 4.stádium: lokális nekrózisok 5.stádium: egész láb nekrózisa

Csoportosítás a súlyosság alapján Enyhe: felületes ulceráció, cellulitis nincs, szisztémás tünetek nincsenek Közepesen súlyos: végtagot fenyegető ulceráció, purulens váladékozás, cellulitis, szisztémás tünetek, enyhe nekrózis+ osteomyelitis Súlyos: mélyen a szövetekbe terjedő (életveszélyes) ulceráció, purulens váladékozás, cellulitis, szisztémás tünetek, súlyos nekrózis, gangraena + osteomyelitis, bacteriaemia

Diabeteszes láb

Diabeteszes láb diagnózisa láztalan lehet a beteg, akkor is, ha súlyos infekciója van! a fekély nagyságából nem lehet következtetni arra, hogy a folyamat, mennyire terjedt a mélybe, ezért az osteomyelitist (képalkotó módszerrel) mindig keresni kell! mikrobiológiai mintavétel lehetőleg mélyről!

Terápia Az empirikus terápiát meghatározó tényezők: - a megbetegedés súlyossága osteomyelitis megléte/hiánya vesekárosodás előrehaladottsága lokális artériás keringés romlásának mértéke Enyhe esetben: per os, 2 hétig, kombinált terápia Közepesen súlyos esetben: kezdetben iv., majd oralis, kombinált terápia, 2-6 hétig Súlyos esetben:tartós intravénás kezelés 4-10 hétig, kombinált antibiotikumok, szükség esetén G-CSF is

Actinomycosis ritka, krónikus fertőzés (1 eset/100 000 lakosra évente) Loklizációk: cervicofaciális thoracalis abdominalis pelvicus központi idegrendszeri kialakulását elősegíti a nyálkahártya károsodás az elváltozás kezdetben puha, közepén fluktuáció tapintható később a léziók egyre tömöttebbek lesznek, közepük elhal, neutrophil granulocyták és sulfur granulumok láthatók

Cervicofacialis és oralis actinomycosis leggyakrabban előforduló forma (50 %) férfiakban 3x gyakoribb, alkoholizmus hajlamosít traumát, szájsebészeti beavatkozást, szájüregi infekciót követően alakulhat ki leggyakrabban az állkapocsszögletben kezdődik

Thoracalis actinomycosis érintheti a tüdőt, pleurát, mediastinumot, mellkasfalat gyakori előzetes aspiráció lassan progrediáló tüdőgyulladás klinikai képét mutatja gyakran a pericardium is érintett a mediastinumban található nyirokcsomók megnagyobbodnak

Abdominális actinomycosis leggyakrabban hasi műtét vagy trauma után alakul ki kismedencéből is ráterjedhet a hasüregre leggyakrabban az appendix tájék érintett (periappendicularis terime) de bármely hasi szervben kezdődhet, környezetére ráterjedhet

Pelvicus actinomycosis IUD-t hosszabb ideje viselő (>1 év) nők esetében alakul ki láz nincs alhasi fájdalom, hüvelyi folyás és/vagy vérzés kialakulhat endometritis, tuboovarialis abscessus

Diagnózis szövettani: "sulfur granulumok" a gennyben Gram festés: Gram-pozitív elágazódó fonalhoz hasonló pálcák tenyésztés: megállapítható a species és az antibiotikum érzékenység (lassú, 7-10 nap)

Kezelés hosszú, 2-6 hétig 18-24 millió E/nap penicillin iv., majd 6-12 hónapig penicillin per os (más szerek is hatásosak lehetnek) sebészi (elengedhetetlen) CT-vezérelte leszívás

Aspirációs pneumonia Patomechanizmus: a kórházi flórával kolonizált oropharyngeális flóra mikroaspirációja mérsékelten súlyos állapotú beteg esetében 35 % súlyos állapotú beteg esetében 75 % a kolonizáció mértéke a köpet, trachea váladék diagnosztikai értéke csekély releváns minta: védett BAL, hemokultúra Terápia ideje: 10-14 nap

Az anerob infekciók kezelésének elvei az anaerob fertőzések többnyire kevertek (polimikrobiálisak): mi a célpont? megfelelő sebészi debridement és/vagy drainage elengedhetetlen tályog esetén gondolni kell arra, hogy a választott szer penetrációja megfelelő legyen (megfelelő koncentrációt érjen el a tályog belsejében is)

Empirikus antibiotikum választás Gram-negatív: metronidazol (Klion ®,) Gram-pozitív: clindamycin (Dalacin C ®) Más anti-anaerob hatású szerek: imipenem (Tienam ®), meropenem (Meronem®) piperacillin+tazobactam (Tazocin ®), amoxicillin+clavulánsav (Augmentin ®), ampicillin+sulbactam (Unasyn®) moxifloxacin (Avelox ®), tigecyclin (Tigacyl®)

Ajánlások az empirikus terápiához Baktérium Első választás Alternatíva Megjegyzés anaerob Gram-negatív pálca metronidazol 500 mg iv. 6 h clindamycin 900 mg iv. 8 h a Fusobacteriumok érzékenyek a penicillinnel szemben anaerob Gram-negatív coccus penicillin G 10-24 millió E iv. clindamycin 900 mg iv. 8 h metronidazol nem ajánlott anaerob Gram-pozitív nem spora-képző pálca metronidazollal szemben gyakori a rezisztencia anaerob Gram-pozitív spórás pálca metronidazol 500 mg iv. 6 h anaerob Gram-pozitív coccus gyakori a metronidazol rezisztencia pseudomembranózus colitis metronidazol 250 mg p.o. 3x (7-14 napig) vancomycin 125 mg per os 4x (7-10 napig) egyéb antibiotikum leállítása

Gyermekgyógyászati dózisok Penicillin: 25 000 U/kg/nap Metronidazol: 30 mg/kg/nap Clindamycin: 25 mg/kg/nap Augmentin: 2x5 mL szirup (457 mg/ 5 mL) (normális vese és májműködés esetén) A moxifloxacin és a tigecyclin 18 éves kor alatt nem adható!

Az egyéb anti-anaerob szerek dózisai felnőtteknek imipenem: 3-4x 1000 mg/nap iv. meropenem: 3x1 g/nap iv. piperacillin/tazobactam: 3x 4.5 g/nap iv. ampicillin/sulbactam: 3-4x 1.5-3.0 g/nap iv. amoxicillin/clavulánsav: 3-4x 1.2 mg/nap iv. moxifloxacin:1x 400 mg /nap iv. (60 perc infúzió) tigecyclin: 2x 50 mg (2x100 mg telítő dózis után) A tigecyclin és moxifloxacin indikációi: komplikált bőr és lágyrész fertőzések, alsó légúti fertőzések