Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Reusz György Tory Kálmán

Polycystás vesebetegségek ARPKD ADPKD PKHD1 (génhordozás 1:65) 1:15.000 gyermekkorban CVE gyűjtőcsatorna… PKD1>PKD2 1:500-1.000 (5% sporadikus) A CVE 4. leggyakoribb oka CVE 50 (PKD1)-70 (PKD2) évesen gyűjtőcsatorna, distalis nephron…

ARPKD A veseparenchyma helyét cysták foglalják el ARPKD: Congenitalis májfibrosis A kóros fibrocystin protein (ld. később) a májat és a hasnyálmirígyet is érinti

Nephronophthisis Tubulointerstitialis nephropathia Cysták: a kéreg-velő határon, rendszerint kevés, nem igazi „cystás” vesebetegség! Klinikum Polyuria, polydypsia Anaemia (Normotensio) Veseelégtelenség 13 éves fiú, nephronophthisis 14 éves lány, nephronophthisis kontroll

Örökletes cystás vesebetegségek Közös pathomechanizmus?

A fehérjék és a cilium történet ADPKD A fehérjék és a cilium történet

PKD1 polycystin1 PKD2 polycystin2 fibrocystin polyductin Protein-protein kapcsolódás (decorin, biglycan, Toll receptor) Protein-cukor kapcs. (selectin) IgG- szerű (HGF receptor) Ligand kötődés, térbeli struktúra Ligand kötődés Acrosomális reakció során Ca beáramlást indukál Feszültség aktivált Ca/Na csatorna Tyrosin (SH 1-4) PKA-C target G protein akt. Coiled coil régió Tyrosin (SH 1-4) PKA-C target G protein akt. Coiled coil régió PKD1 polycystin1 PKD2 polycystin2 fibrocystin polyductin

Polycystin-1 funkció: mechanoszenzor/kemoszenzor 1.5 milliárd éve konzervált funkciók Caenorhabditis elegans csillós érzékelő neuronok PKD1 és PKD2-t tartalmaznak acrosomalis reakció - Ca influx G protein jelátvitel szabályozása sejtproliferáció szabályozása/gátlása

Polycystin-2 50% homológia a polycystin-1-gyel feszültség aktivált Ca csatorna COOH terminális régióval kapcsolódik a polycystin1-hez ER és sejtfelszíni lokalizáció

ARPKD 6p21.1-p12 régió 86 exon alternatív átírás/hasítás 8.5-13 kb mRNS génproduktum: Polyductin/Fibrocystin sejtfelszíni receptor és/vagy szecernált protein, enzimaktivitással egér modell: egyes esetekben bal/jobb asszimetria hiánya

A mutációért felelős fehérjék csillókra lokalizálódnak Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

PKD - a csillóbetegség? Tubulus sejteken 1-2 primér cilia C. elegans polycystin-1 és -2 a csillós neuroszenzorra lokalizált egér mutánsokon PKD és bal/jobb asszimetria hiánya: polaris, cystin egyes ARPKD egérhomológokban is bal/jobb asszimetria hiánya

A csilló-koncepció kibontása: a nephronphthisis történet

Nephronophthisis Tubulointerstitialis nephropathia Polyuria, polydypsia Anaemia (Normotensio) Veseelégtelenség További jellemzők Változó öröklésmenet, syndromatológia Joubert, Bardet Biedl Társuló anomáliák Máj Központi idegrendszer Retina Szaglás (Hallás) Situs inversus Kartagener syndroma

Nephronophthisis Sokféleség … és ciliák

Cystic Diseases of the Kidney Molecular Biology and Genetics Constantinos Deltas, PhD; Gregory Papagregoriou, MRes Arch Pathol Lab Med. 2010;134:569–582)

A csillók felépítése Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

egészséges mutáns

légzőrendszer primér csomó vese tubulus szaglóhám retina ívjárat

Egységesítő hypothesis Az örökletes cystás betegségek oka: a ciliákat felépítő fehérjék, illetve az ahhoz kapcsolódó funkciók zavara Klinikai kép: függ attól, hogy az adott fehérje mely ciliákban fordul elő szöveti specificitás nephronophthisis átfedések situs inversus, Kartagener evolúciós példák

Ciliabetegség és vese: „iránytévesztés” Egészséges PKD Sutter, JLCM 141:91, 2003 Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

A nephrocystinek - csillófehérjék IFT-80 Les protéines codées par ces gènes sont les néphrocystines. On a entendu parler du rôle du cil primaire dans les maladies kystiques du rein. La plupart des protéines connues pour être mutées dans les maladies associés à la néphronophtise, comme la dystrophie thoracique, le syndrome de Joubert ou quelques protéines mutées dans la rétinopathie pigmentaire sont également localisées au cil primaire. Ceci peut expliquer pourquoi ces symptômes peuvent coexister chez un même patient. Nephrocystin 1,3,4,5,6, RPGR, RPGRIP1 Nephrocystin 1,6,8, meckelin

Extrarenális tünetek más gének episztatikus hatása miatt NPHP1 homozigóta deléció 25% 75% + NPHP6, AHI1 heterozigóta mutáció Tory K et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1566-75.

Ciliabetegség és retina: transzportzavar

Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar

Hypocampalis neuronok Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar Hypocampalis neuronok sejttenyészetben Tubulus sejt Madeline A Lancaster: Current Opinion in Genetics & Development 2009, 19:220–229

Terápiás perspektívák

Intervenciós lehetőségek

Állatmodellek Humán Modell ARPKD ADPKD Pkd2WS25/- egér PCK patkány cAMP cAMP

10 hetes PCK VP receptor génkiütött patkány Hím Nőstény Wang. JASN, 2007

PCK patkányok VP antagonista (tolvaptan) kezelése Kontroll Hím Nőstény Wang JASN 16:846, 2005

Metanephric organ culture CFTR inhibítor terápia cAMP induced cystic Metanephric organ culture Forskolin induced MDCK cysts Control CFTR inh C172 Li: Kid Int 66:1926, 2004 Magenheimer JASN 17:3424, 2006

ADPKD és CYSTÁS FIBROSIS Enyhébb fenotípust eredményez F508/ F508 O’Sullivan. AJKD 1998: 32: 976 Xu. J Nephrol 2006: 19: 529

ADPKD: Klinikai vizsgálatok TEMPO (V2 RA, Otsuka) Octreotide (Bergamo, Mayo) Sirolimus (Cleveland, Zurich) Everolimus (Germany, Novartis) HALT-PKD (ACEI vs ACEI+ARB)

Összefoglalás A cystás vesebetegségek a csillókat alkotó fehérjék működésének zavara következtében alakulnak ki A struktúra komplexitása és szöveti/szervi eloszlása magyarázza a szerteágazó tüneteket A struktúra és funkció jobb megismerése megteremtheti a terápiás beavatkozás lehetőségét A hosszantartó terápia mellékhatásai ne haladják meg az alapbetegség ismert rizikóit

Nephronophthisis diagnosztika Ismeretlen eredetű gyermekkori/fiatalkori veseelégtelenség („vesehypoplasia”) Jellegzetes tünetek: Tubulointerstitialis nephropathia Polyuria, polydypsia Anaemia (Normotensio) Veseelégtelenség Társuló szervi tünetek (máj, KIR, szem, situs inversus) Familiaritás genetikai diagnózis lehetősége az I. sz Gyermekklinikán

A new spin on handed asymmetry Kyle J. Vogan and Clifford J. Tabin NATURE|VOL 397 | 28 JANUARY 1999 |www.nature.com

Cystás vesebetegségek: Örökletes Polycystás vesebetegség (AD, AR) Juvenilis nephronophthisis-medullaris cystás vese komplexum Multiplex fejlődési rendellenességgel társuló cysták Autosom domináns Sclerosis tuberosa von Hippel–Lindau betegség X kromoszómához kötött, domináns Orofaciodigitalis syndroma, I-es típus Autosom recesszív: Meckel syndroma, Jeune-féle mellkasi asphyxiás dystrophia, Zellweger cerebrohepatorenalis syndroma, Goldston syndroma, stb. (glomerulocystás vesebetegség az esetek zömében) Kromoszóma rendellenességek 21 trisomia, 13 trisomia, 18 trisomia