Újdonságok az anyagcsere betegségek területén Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

Újdonságok az anyagcsere-betegségek területén Dr. Paragh György DEOEC Belgyógyászati Intézet

Félélet idő kevesebb, mint 2 perc. A GLP-1 az enterocyták L sejtjében termelődik és onnan szekretálódik és kerül a vékony valamint a vastagbélbe. Legnagyobb mennyiségben a distális vékonybélben és a vastagbélben található. A GLP-1-et a központi idegrendszer is termeli főleg a agytörzsben és ezt követően transzportálódik a központi idegrendszer különböző régióiba. A GLP-1 basalis szekréciója alacsony a bélben éhezési állapotban, étkezés után 2-3-szorosára nő. Félélet idő kevesebb, mint 2 perc. Drucker DJ: Cell Metab 2006; 3:153-165.; Baggio LL: Gastroenterology 2007; 132:2131-2157.

GLP-1 receptor G-proteinhez kapcsolt receptor megfigyelhető az aminosav homológia és a kapcsolat a G-protein béta családdal A fenti receptor átalakítja a GLP-1 hatást in-vivo és ez egy nagy specificitású GLP-1 receptor A GLP-1 receptor eredetileg a béta sejteken mutatták ki. Egyéb szövetekben is megfigyelhető: Tüdő Vese központi idegrendszer Bél perifériás idegrendszer Limfociták érfal szívizom Mayo KE: Pharmacol Rev 2003; 55:167-194. Thorens B: Diabetes 1993; 42:1678-1682. Thorens B: Diabetes 1993; 42:1678-1682.. Bullock BP: Endocrinology 2009; 137:2968-2978.

Glükóz függő inzulinotrop polipeptid (GIP) Glükóz függő inzulinotrop polipeptid (GIP) 42 aminosavat tartalmazó peptid, melyet a bélsejtek K sejtjei termelnek, ezek a vékonybél proximalis részén helyezkednek el. A GLP-1-hez hasonlóan éhgyomri állapotban alacsony a basalis szintje és étkezés után perceken belül jelentősen nő a termelése. A GIP hatása a glükózfüggő módon az inzulin szekréció szabályozása. Félélet idő 7 perc. GIP elősegíti lipid felvételt zsírtömeg növekedését hat az agyban hat a csontban hat a mellékvesében Kulkarni RN: Sci Transl Med 2010; 2:49ps47.

GIP receptor A GIP B receptor a GPCR típusú béta családnak a tagja. A GIPR aktiváció a cAMP fokozódáshoz és inzulin szekréció növekedéséhez vezet a béta sejtekben. A GIP receptor: hasnyálmirigy szöveteken kívül a gastrointestinalis traktusban, a zsírszövetben, szívizomban, hypophysisben, mellékvesekéregben központi idegrendszer különböző régióiban is megtalálható. Usdin TB: Endocrinology 1993; 133:2861-2870. Saxena R: Nat Genet 2010; 42:142-148.

DURATION 1, 2, 3, 5 Exenatid-LAR 2 mg/hét 24-30 hetes kezelés HgbA1c 1.5-1.9% ↓ 804 beteg közül 46% HgbA1c<6.5% 65% HgbA1c<7% Wintle M. Diabetologia 2011; 54(Suppl. 1): S1–S542.

LEAD 1-6 4000 beteg Napi 1.2 mg-1.8 mg liraglutid hatékonyság vizsgálata 52 hetes kezelés 50% elérte a 7% alatti HgbA1c értéket Garber A. Lancet 2009; 373(9662): 473–481.

A pancreas -sejtek GLP-1 receptoron át érvényesülő aktivációs folyamatai A -sejt pro- liferatio és neogenesis reakciósora (PK: protein kinase) Az inzulin bioszintézis reakciósora (EPAC: ex – change pro- tein activa- ted by cAMP) Az apoptosis gátlása (CREBP: cAMP response element binding protein) Baggio, LL, Drucker, J: Gastroenterology 132: 2131-2157. 2007. 9

GLP-1 élettani szerepe az anyagcserében Máj: Glukóz termelés  (?) Központi idegrendszer: Hipotalamus: Étvágy , teltségérzés  Étel bevitel  Zsírszövet: Lipolízis  (indirekt) Gyomor: Gyomorürülés savtermelés  Glukóz felvétel  (?) Glikogén szintézis  (?) Endokrin pankreász: Szekréció: Béta sejtek: Inzulin szekreció  Alfa sejtek: Glukagon szekréció  Bioszintézis: (Pro-)inzulin  Béta sejt tömeg: Neogenezis , Osztodás  Apoptosis  Ileum: Szintézis (proglukagon), Szekréció  (étkezés után, glukóz, zsír) Muscle Meier & Nauck. Curr Med Chem 2005;5(6):485-97

Testsúlyra gyakorolt hatás DURATION tanulmányok 2 ug exenatid-LAR/hét 2-4 kg tetsúlycsökkenés LEAD 1.8 mg liraglutid/nap kedvező testsúlycsökkentő hatás Bergenstal RM. Lancet 2010; 376(9739): 431–439. Jendle J. Disb Vasc Dis Res. 2012; 9: 95-108.

DPP-4 gátlók GLP-1 receptor agonisták Viscerális zsírszövet M1 típusú macrophag CD8+ T-sejt infiltráció ↓ PPAR  expresszió ↑ Vékonybélben csökken az apoB48 termelés és a kilomikron szekréció Zhong J. Atherosclerosis. 2013; 226: 305-14. Vilsboll T. BMJ, 2012; 344: d7771. doi: 10.1136/bmj.d7771.

A GLP-1 RA kezelés csökkenti a szisztolés vérnyomást Vilsboll T. et al. BMJ 2012;344:d7771 13

A vérnyomáscsökkentő hatás lehetséges okai Endotheliális dysfunkció javul Vese vérátáramlás ↑ GFR ↑ Na+ ürítés ↑ Volumen ↓ Crajoinas RO. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301: F355–F363.

Lipidekre gyakorolt hatás LEAD 1-4 tanulmányban Koleszterin LDL FFA Tg hsCRP BNP (B típusú nátriuretikus peptid) Apo B szint nem változott Plutzky J: Circulation. 2011; 124: 2285-9.

A Liraglutid javítja a lipid értékeket Össz koleszterin LDL koleszterin Változás a kiinduláshoz képest (mmol/L) *p<0.05 vs. liraglutid 1.8 mg; **p<0.05 vs. liraglutid 1.2 mg Data expressed as mean value±95% CI; LDL, low density lipoprotein Prately et al presented at 91st Annual Meeting ENDO 2009, Washington DC 16

Lipidekre gyakorolt hatás 2x10 ug / nap exenatid Tg12% Koleszterin 5% LDL 6% HDL 24% DURATION tanulmányban Exenatid-LAR 0.12-0.9 mmol/l koleszterin Drucker DJ. Lancet 2008; 372(9645): 1240–1250. Garber A. Lancet 2009; 373(9662): 473–481.

AMI 172 ST elevációs AMI 15 perccel előtte exenatid vagy placebo 6 órával utána exenatid vagy placebo revaszkularizáció MRI infarktusos terület 30% bal kamra funkció 30 napos klinikai esemény nem változott Lønborg J, Circ Cardiovasc Interv. 2012; 5: 288-295. Lønborg J,. Eur Heart J 2011; 10.1093/eurheartj/ehr309

AMI Angioplasztika után GLP1 receptor agonista kezelés EF Korai halálozás Kórházi kezelési idő Read PA. Heart 2011; 10.1136/hrt.2010.219345 Fields AV, Clin Cardiol. 2009; 32 :236-243.

A liraglutid csökkenti az infarktusos terület méretét – farmakológiai kondícionálás Arrows represent extent of infarct Liraglutid Placebo 30 p<0.05 20 Infarktusos terület aránya (%) 10 Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009;58:975–83

A liraglutid javítja a szív pumpafunkcióját egér-infarktus modellben Liraglutide-treated mice exhibited significantly improved survival following experimental LAD ligation. Moreover, pair-feeding studies demonstrated that the improved survival associated with liraglutide was independent of weight loss. Intriguingly, the programme of induced cardiac gene expression associated with liraglutide remained detectable even 4 days after cessation of liraglutide therapy. Liraglutide significantly decreased infarct size, cardiac rupture, and mortality (20% vs. 60%; p=0.0001). Zymography 4 days post-MI showed a significant decrease in MMP-9 activity in the infarct zone of agonist-treated mice (p=0.04). To determine whether the cardioprotective actions of liraglutide reflected direct vs. indirect actions of GLP-1 receptor agonists on the heart, they examined the cardioprotective actions of liraglutide in isolated murine heart preparations subjected to ischaemia-reperfusion injury (I/R). Pre-treatment of mice with liraglutide for either 1 or 7 days resulted in improved recovery of left ventricular developed pressure (LVDP) following I/R. In contrast, direct administration of liraglutide immediately prior to I/R had no significant effect on recovery of LVDP. In conclusion, taken together these findings demonstrate that liraglutide therapy induces a cardioprotective gene expression profile associated with reduced infarct size and improved survival in mice following experimental coronary artery occlusion. The cardiac actions of liraglutide may be partly indirect, requiring metabolism or recruitment of extracardiac GLP-1R activated pathways converging on preservation of cardiomyocyte survival. Reference Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2008:57(Suppl. 1). Oral Presentation no. 190. Egér szívinfarktus modellben a 7 napon keresztül adagolt liraglutid szignifikáns mértékben javította a szív pumpafunkcióját (sham: ál-op., PBS: foszfát pufferoldat (kontroll), NS: nem szignifikáns Noyan-Ashraf, et al: Diabetes 58: 975–983. 2009. 21

Miokardiális glukóz felvétel 60 Kontrol GLP-1 50 * Inzulin * 40 Miokardiális glukóz felvétel (µM/min/g) * * 30 20 Recent evidence suggests that glucagon-like peptide-1 (GLP-1) enhances recovery of left ventricular (LV) function after transient coronary artery occlusion. However, it is uncertain whether GLP-1 has direct effects on normal or ischaemic myocardium and whether the mechanism involves increased myocardial glucose uptake. LV function and myocardial glucose uptake and lactate production were measured under basal conditions and after 30 min of low-flow ischaemia and 30 min of reperfusion in the presence and absence of GLP-1 (7–36) amide. The response was compared with standard buffer alone or buffer containing insulin (100 microU/mL). GLP-1 decreased the left ventricular developed pressure (baseline: 100 +/- 2 mmHg; GLP-1: 75 +/- 3 mmHg, p<0.05) and LV dP/dt (baseline: 4876 +/- 65 mmHg/s; GLP-1: 4353 +/- 76 mmHg/s, p<0.05) in normal hearts. GLP-1 increased myocardial glucose uptake (baseline: 33 +/- 3 micromol/min/g; GLP-1: 81 +/- 7 micromol/min/g, p<0.05) by increasing nitric oxide production and glucose transporter (GLUT)-1 translocation. GLP-1 enhanced recovery after 30 min of low-flow ischaemia with significant improvements in LV end-diastolic pressure (control: 13 +/- 4 mmHg; GLP-1: 3 +/- 2 mmHg, p<0.05) and LV developed pressure (control: 66 +/- 6 mmHg; GLP-1: 98 +/- 5 mmHg, p<0.05). GLP-1 increased LV function, myocardial glucose uptake, and GLUT-1 and GLUT-4 translocation during reperfusion to an extent similar to that with insulin. GLP-1 has direct effects on the normal heart, reducing contractility, but increasing myocardial glucose uptake through a non-Akt-1-dependent mechanism, distinct from the actions of insulin. However, GLP-1 increased myocardial glucose uptake and enhanced recovery of cardiac function after low-flow ischaemia in a fashion similar to that of insulin. GLP-1 has direct effects on the normal heart, reducing contractility, but increasing myocardial glucose uptake through a non-Akt-1-dependent mechanism, distinct from the actions of insulin. Reference Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13. 10 Ischémia Reperfúzió 15 30 45 60 75 90 Idő (perc) Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13 22

A GLP-1 szívhatásai ERK extracellular signal-regulated kinase Ussher et al. Endocr rev 2012 Ussher J R , Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215 23

A DPP-4 eredetileg a limfociták felületi proteinjeként írták le. Membránhoz kötött exopeptidáz, mely a dipeptideket az N terminálisnál a prolin vagy alanin pozícióban bontja. DPP-4-nek két molekuláris formulája van. Mind a kettőnek van proteolitikus aktivitása. Van egy membránhoz kötött rövid intracelluláris farokkal és egy keringő. Mind a membránhoz kötött, mind a keringő formának több biológiai aktivitása van, függetlenül az enzim katalitikus hatásától. A DPP-4 mind a GLP1-et és a GIP-et is hasítja az N terminálisnál. A DPP-4 gátlása fokozza a keringő GLP1 és GIP szintet DPP 2, 8, 9, FAD (fibroblast aktivációs protein) Speliotes EK: Nat Genet 2010; 42:937-948. Drucker DJ: Diabetes Care 2007; 30:1335-1343. Mentlein R: Eur J Biochem 1993; 214:829-835. Kieffer TJ: Endocrinology 1995; 136:3583-3596. (Holst JJ: Diabetes 1998; 47:1663-1670. Marguet D: Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:6874-6879.

DPP4 hatásai Biológiailag aktív molekulák lebontása Kapcsolódás az extracellularis matrix proteinekhez Lympocyták aktivációjának elősegítése DPP4 receptorok találhatók Prosztata Máj Vese Exorin mirigyek Bélhámsejtek Endothel sejtek T-lympocyták

DPP-4 substrates that directly or indirectly regulate cardiovascular function. DPP-4 substrates that directly or indirectly regulate cardiovascular function. Multiple DPP-4 substrates have been identified that act on multiple peripheral tissues that influence the cardiovascular system. For a summary of these direct effects on target tissues, refer to Table 1. SP, Substance P. Ussher J R , Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:187-215 ©2012 by Endocrine Society

Framingham Heart tanulmány Obezitás, szívelégtelenség 5 881 egyén Minden 1 kg/m2 BMI a szívelégtelenség rizikóját növeli: férfiaknál 5% nőknél 7% A morbid obez betegek közel 1/3-ának van klinikailag igazolt szívelégtelensége és a szívelégtelenség jelentősen nő, hogyha a morbid obezitás tartama nő. M.A. Alpert: Am J Cardiol 1997;80:736-740.

Obezitás és kamrai arrhythmia Ennek a hátterében a következő pathológiai változások figyelhetők meg: 1. kardiomyopathia (adipositas cordis) a., myocita hypertrophia b., fibrosis c., zsírsejt infiltráció d., mononucleáris sejtinfiltráció. P. Poirier: Circulation 2006;113:898-918. M.A. Alpert: Am J Med Sci 2001;321:225-236.

Obezitás és kamrai arrhythmia 2. Kóros szimpatiko-vagalis egyensúly a., magasabb szívfrekvencia b., csökkent szívfrekvencia variabilitás. S. Klein: Circulation 2004;110:2952-2967. C.J. Lavie: Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:428-429.

Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry 64 436 PTCA-val kezelt beteget 3 évig követték Legmagasabb halálozás: BMI <18.5 kg/m2 Angeras O: Eur Heart J 2012.

40 tanulmány metaanalízise 250 000 beteg Összhalálozás, kardiovaszkuláris halálozás a túlsúlyos/elhízott betegekben kevesebb. Romero-Coral A: The Lancet 2006;368:666-678.

SYNERGY adatbázis non-ST elevációs akut koronária szindrómás betegek. A magasabb BMI-vel rendelkező betegeknél a hosszú és rövid távú túlélés kedvezőbb. Mahaffey KW: Int J Cardiol 2010 Mar 4;139(2):123-33. 

1. Az előrehaladott szívelégtelenség egy katabolikus állapot. Obez szívelégtelen betegeknél több lehet a metabolikus tartalék. C.J. Lavie: Eur Heart J 2005;26:5-7. K. Kalantar-Zadeh: J Am Coll Cardiol 2004;43:1439-1444 S. Anker: Lancet 2003;361:1077-1083. 2. Cytokinek és a neuroendokrin profil obez betegeknél szintén védőhatású lehet. Oreopoulos: Am Heart J 2008;156:13-22. 3. A zsírszövet solubilis TNF-alfa receptort termel, mely védőhatást fejthet ki az obez betegeknél akut vagy krónikus szívelégtelenségben, azáltal, hogy neutralizálja a TNF-alfa biológiai hatását. V. Mohamed-Ali: Am J Physiol 1999;277:E971-975.

4. A túlsúlyos és obez betegeknél akut és krónikus szívelégtelenségben alacsonyabb a keringő atrial natriuretikus peptid szint. M.R. Mehra: J Am Coll Cardiol 2004;43:1590-1595. 5. Az obez, szívelégtelen betegeknél csökken a szimpatikus és a renin angiotenzin válasz, mivel az obez betegeknél magasabb a vérnyomás és ezért jobban tolerálják a nagyobb számú kardioprotektív gyógyszert. Oreopoulos: Am Heart J 2008;156:13-22.

6. Az obezitásban magasabb lipoprotein szintek kötik és detoxifikálják a lipopolisaharidokat, melyek a gyulladásos citokinek kiáramlásában jelentős szerepet játszanak. Ily módon védőhatást fejthetnek ki. C.J. Lavie: Eur Heart J 2005;26:5-7 M. Rauchhaus: Lancet 2000;356:930-933.

ATPIII-hoz képesti változások A rizikót sokkal pontosabban kell becsülni. Egyszerűsíteni kell a kezdő algoritmusokat. A statin terápiát kell prioritásba helyezni. Nem kell szigorú nyomonkövetés a lipid ellenőrzéseknél. Az ideális LDL-C 1,8 mmol/l. Seth S. Martin: Am J Cardiol 2012.

3. Meg kell határozni az LDL célértéket. 1. Meg kell határozni azt a kiindulási LDL szintet, mely terápiás beavatkozást indikál 2. Meg kell határozni azt az LDL szintet, mely azonnali gyógyszeres kezelést indikál 3. Meg kell határozni az LDL célértéket. Seth S. Martin: Am J Cardiol 2012.

Terápiás iránymutató már sztatinnal kezelt nagy CV rizikójú betegek részére a 2.5 mmol/l-es LDL-C célérték eléréséhez

HEPATIKUS KOLESZTERIN-BIOSZINTÉZIS Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA HMG-CoA-reduktáz Hepatocyta Mevalonát Koleszterin Dietschy JM Am J Clin Nutr 1997;65:1581S-1589S. alapján

A koleszterin felszívódás lépései Étkezési koleszterin Epe koleszterin Bélhámsejt CM Bélben lévő koleszterin Koleszterin észter ACAT Epesav ABCA1 ABCG5 ABCG8 LXR Micelláris koleszterin Koleszterin Transzporter Koleszterin Repa JJ: Science 2000; 289:1524-1529

Mipomersen: az apoB-100 szintézisét gátolja a májban Visser ME, Eur Heart J 2012;33:1451–1458 .

Mipomersen: 13 hetes fázis 2 vizsgálatban jelentősen csökkentette a lipid paramétereket Hetente adott szubkután injekció Visser ME, Eur Heart J 2012;33:1451–1458 .

A PCSK9 gátlásának hatása az LDL-koleszterinszintre A 2 - 4 hetente sc injekció 40-72%-os további LDL-csökkenés

antisense oligonucleotid Proteinek antisense oligonucleotid siRNA (small interfering RNA) anti-PCSK9 antitest Transzkipció Antiszensz gyógyszer (Oligonukleotid) BETEGSÉG Szokványos gyógyszerek Graham MJ: J Lipid Res. 2007;48:763–767. Frank-Kamenetsky M: Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:11915–11920. Chan JC: Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820 –9825.

MTP szerepe az apoB tartalmú lipoproteinek kialakulásában Lomitapide (tbl.) Dirlotapide (oldat) Mitratapide (oldat) Az MTP a triglicerid transzfert segíti elő a keletkezésük helyéről az endoplazmás retikulumból az apo B-hez a VLDL képződéshez 46

POC fázis-2 tanulmány heterozigota FH betegeken lipid és lipoprotein változások minden 4.hét végén a különböző dózisok alkalmazásánál Lomitapid Cuchel M: NEJM 2007;356:148-56. 47

CETP gátlók

LDL-re és HDL-re kifejtett hatás LDL-C HDL-C Study Week Baseline Wk 6 Wk 12 Wk 18 Wk 24 Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76 HDL-C (mg/dL) (SE) 20 40 60 80 100 120 Anacetrapib Placebo Anacetrapib n = 776 757 718 687 647 607 572 543 Placebo n = 766 761 741 744 736 711 691 666 20 40 60 80 100 -39.8% (p<0.001) +138.1% (p<0.001) LDL-C (mg/dL) (SE) Anacetrapib Placebo The point estimates are for wk 24 Baseline Wk 6 Wk 12 Wk 18 Wk 24 Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76 Anacetrapib n = 804 771 716 687 646 604 568 540 Placebo n = 803 759 741 743 735 711 691 666 Study Week Cannon CP, et al. N Engl J Med 2010;363:2406-2415 49

HDL-C százalékos változása: Evacetrapib 100 mg + Statin 86.6 94 79.9 % 7.3 5.5 1.4 SJ Nicholls 2011

Köszvény és társbetegségek epidemiológia Gyakori orvosi probléma, az iparosodott világ felnőtt lakosságának 1-2%-át érinti, az USA-ban 8,3 millió köszvényes ismert. Az utóbbi években gyakorisága nőtt: Életkor előrehaladtával gyakorisága nő (évente 5%-kal), főleg a 75 évnél idősebb férfiakban. Férfi : nő arány: 4-9 : 1 Framingham Heart és Offspring Study: 1 mg/dl-es (60 mol/l-es) SUA- növekedés 20%-kal fokozza a T2DM kialakulás veszélyét. T2DM-ben 5x-ös, hypercholesterinaemiában 2x-es a köszvény kialakulási esélye. A >27,5 BMI vs. <20 kg/m2 BMI 16x-ra növeli a köszvény esélyét.

Febuxostat Nem-xantin szerkezetű szelektív gátlója a xantin-oxidáznak (vs. allopurinol). Allopurinol hypersenzitivitásban (AHS) és intoleranciában is adható. Eliminációja: hepatikus és renális (CKD-ban is jól alkalmazható, GFR>30 ml/perc esetén). Napi adagja 40-80 mg po. (USA-ban), 80-120 mg Európában, CKD-ban 40 mg/nap a kezdő adag. Mh: hányás, hasmenés, májkárosítás, CVD-rizikó  (ISZB-ben, CHD-ban kerülendőEMEA) Jobban tolerálható, mint az allopurinol, de drágább. Jobban csökkenti a SUA-t, mint az allopurinol (53% vs. 21% érte el a 6.0 mg/dl SUA célértéket). Újabb adatok szerint 94%-a érte el a SUA célértéket. A tophusok feloldásában hatékonyabb. FDA engedély 2009. óta. Ritka mh-ok: hányinger (1,3%), arthralgia (1,1%), köszvényes roham, bőrkiütés (1,6%). Kerülendő/kisebb adagban adandó a xantin oxidázon át metabolizálódó szerek esetén: theofillin, azathioprin, merkaptopurin. /Terkeltaub-2009.; Burns CM: 2012./

Pegloticase PEG-gel konjugált rekombináns sertés uricase enzim, emberben nincs uricase (húgysav oxidálása allantoinná—3-5 X vízoldékonyabb). Refrakter, krónikus köszvényben (2 hetente 8 mg iv. infúzióban) Hetek-hónapok alatt eltávolítja a tophusokat, a SUA-t 24-72 óra alatt drámaian csökkenti (az akut rohamok száma az 1-3. hónapban nőhet, majd a 4-6.hónapban jelentősen csökken). Problémák: Anaphylaxiás reakció (5%-ban). Premedikáció kell: steroid és antihisztamin iv. Antitest képződés (gyakran non-responderré válnak) Pegloticase kezelés közben ULT adása nem ajánlott (non-responder, SUA> 6mg/dl—360 mol/l fölött marad) G6PD hiányban tilos adni (hemolysist indukál) Rasburicase: rekombináns uricase (Aspergillus flavus termeli) (TLS megelőzésére és kezeléséreFDA és EMEA hidrálás mellé, lymphomák és leukémiák kemoth. esetén)AVE rizikója és trafó-igény 

Hyperuricaemia gyógyszeres kezelése Köszvény stádiuma Kezelés Szokásos adag Dózis CKD-ban Akut roham Colchicin NSAID Glucocorticoid Intraartic. GC 1,2 mg, 1 ó múlva 0,6 mg, majd napi 2x0,6 mg a roham megszűntéig (7-10 napig) Indometh 3x50 mg/die; naproxen 2x500 mg/die; Sulindac 2x200mg/die Prednisolon 1 hétig 40 mg/die, majd 1-2 hét alatt csökkentendő a dózis 20-40 mg triamcilonon vagy 25-50 mg metilprednisolon GFR<30 ml/perc: 1,2 mg, 1 óra múlva 0,6 mg, majd 2hetente 0,6 mg; HD-betegnél 2hetente 0,6 mg Sze.csökkentendő a dózis, ill. vesefunkció monitorozandó Változatlan adagban Roham profilaxis (az ULT elkezdése előtt 2 héttel,  6 hónapig) Napi 250 mg naproxen Napi 1-2x0,6 mg GFR<30 ml/perc: TILOS GFR<30 ml/perc: napi 0,3 mg; HD-betegnél heti 2x 0,3 mg Doghramji PP: Postgrad. Med-2012.november

Hyperuricaemia gyógyszeres kezelése Köszvény stádiuma Kezelés Szokásos adag Dózis CKD-ban ULT rekurrens köszvény esetén Allopurinol Febuxostat Probenecid Napi 1x100 mg, 2-4hetente 100 mg-mal növelendő, max. napi 800 mg-ig (SUA célérték eléréséig) 40 mg/die, 2 hét múlva 80 mg/die (SUA célérték eléréséig) Napi 2x500 mg, havonta max.2-3x1000 mg-ig titrálva (SUA célérték eléréséig) GFR 10-20 ml/perc: napi 200 mg, GFR<10 ml/perc: napi adag max. 100 mg. Változatlan adagban Hatástalan <50 ml/perc GFR esetén Vesekő esetén TILOS. Krónikus, refrakter köszvény Pegloticase 2 hetente 8 mg iv. infúzióban Doghramji PP: Postgrad. Med-2012.november