A policisztás ovárium szindróma (PCOS) laboratóriumi eltérései Dr. Németh Julianna SYNLAB Budapest Diagnosztikai Központ Immunológiai Laboratóriuma Mediconsult 2014
PCO/PCOS polycystás ovárium (ultrahangos fogalom) PCOS= polycystás ovárium szindróma, hyperandrogenic anovulation (HA), Stein-Leventhal szindróma (1935) functional ovarian hyperandrogenism, ovarian hyperthecosis, sclerocystic ovary syndrome ciszta= éretlen folliculus genetikai ok örökölhető és örökíthető autoszomális domináns öröklődés menet mindkét szülőtől jöhet pubertás korban kezdődik reproduktív korú nők 5-10%-t érinti, WHO 2010: 160 millió nő világszerte 1990 consensus workshop: oligoovuláció és vagy anovuláció androgén túlsúly nőgyógyászati ultrahangon polycystás ovárium
Pathogenezis Hypothalamus-hypophysis-ovárium tengely emelkedett inzulin→GnRH pulzáció↑→LH emelkedés→ ovárium androgén produkció↑→csökkent folliculus érés→ SHBG csökkenés→ androgén hatás további fokozódása Krónikus gyulladás, oxidatív stressz↑
PCOS jellemzői Menstruációs zavarok gyakori oka Oligomenorrhoe Amenorrhoe Rendszertelen menstruációs ciklus Subfertilitás leggyakoribb oka→infertilitás Női endokrin zavarok leggyakoribb oka Androgén túlsúly zavaró tünetei Komplex anyagcserezavar Inzulin rezisztencia T2DM Obesitás Zsíranyagcsere zavar
Petefészek/petesejt
Vizelet 17-ketoszteroid Androgén státusz finom elemzése Androgének metabolitjai vizeletben Mellékvese Gonád PCOS-ben emelkedett érték Módszer (kreatininre korrigált) gyűjtött vizelet: Tömeg spektrográfia Kromatográfia Androszteron, DHEA, etiocholanolon, 11β hidroxi-androszteron, 11β hidroxi-etiocholanolon, 11oxo-androszteron, 11oxo-etiocholanolon, pregnantriol Számolt érték: androszteron/etiocholanolon ratio= 5 α és 5β reduktáz enzim aktivitás mértéke
Endokrin eltérések-laboratóriumi vizsgálatok 1. (női hormonok) LH/FSH a ciklus 3. napján mérve 2:1-3:1 (50%), normálisan 1:1 Ösztrogén (OE2) szint magas, ovuláció nélkül Perzisztáló magas OE2 uterus és emlő tumor kockázatát növeli Progeszteron lehet alacsony Prolaktin emelkedhet, de nem jellemző D vitamin lehet alacsony AMH magas
Anti-müllerian hormon MIS (Müllerian inhibiting substance), MIF (Müllerian inhibiting factor), MIH (Müllerian inhibiting hormon, Müllerian inhibitor =AMH 140kDa TGF- glikoprotein dimer születés-reproduktív kor női hormon: petefészek állapotának jelzője, csak a petefészekben termelődik születés után férfi hormon: spermiogenezis markere, csak a here termeli, de pre- és postnatalis szintézis The biology of infertility, NatureMedecine 2008, Martin M. Matsuk
AMH petefészek granulosa sejtjei termelik mérhető a szérumban és a folliculáris folyadékban pubertás előtt extrém alacsony érték menopausában nem mérhető reproduktív korban a folliculogenesis biológiai regulátora ciklus független hormon antikoncipiens szedés a hormon szintet nem befolyásolja női hormon szintektől független AMH szint / follikulus szám AMH / FSH
AMH ♀ diagnosztikai lehetőségek >35 év felett amenorrhoe okának kivizsgálása PCOS IVF előtt petesejt érés stimulálása petefészek funkció megítélése újszülöttkori intersex állapotok diagnosztikája pubertas tarda és precox korai menopausa tumormarker (granulosa sejtes tumor) kemoterápia, radioterápia után termékenység követése (longitudinális) petesejt donáció családtervezés
AMH ♂ here Sertoli sejtjei termelik újszülöttben a legmagasabb a hormon szint tesztoszteron termeléskor a szint leesik negatív feedback FSH és LH-val Normál értékek: Fiú gyerek: 3.8-160 ng/ml Férfi:1.3-14.8 ng/ml
AMH vizsgálat indikációi ♂ Férfi infertilitás kivizsgálása, spermatogenezis megítélése, ICSI előtt pubertas tarda pubertas precox (GH független) testotoxicosis fiúkban androgén inszenzitivitás néhány formája tesztoszteron bioszintézis defektus zavara újszülöttekben bizonytalan nemi jelleg eldöntése gyerekekben interszex állapotok differenciálása Sertoli/Leydig sejtes tumorok (diagnózis és terápia követés) pubertas precox cryptorchia anorchia testicularis dysgenezis radioterápia, kemoterápia után
Laboratóriumi teszt DLS ELISA (Beckmann Coulter) Mérési tartomány: 0.1-22.0 ng/ml 3. generációs teszt Inkubáció: 2 konjugátummal minta: szérum vagy plazma ng/ml7.14 pM alsó tartomány 0.22-12.0 ng/ml fertilis fázisban mért értékek >0.6 ng/ml ideális érték fertilitáshoz 0.21-0.44 ng/ml low responder (1 oocyta) <0.21 ng/ml kimerült ovárium >7.9 ng/ml PCOS valószínű
Inhibin B nőkben a folliculogenezis markere, férfiakban a spermatogenezisé inhibin B funkciója az FSH hormon termelésének szabályzása negatív feed back mechanizmussal inhibin B/ FSH ráció magas érték: PCOS alacsony érték: petesejt minőség emelkedett vetélés kockázat alacsony terhességi ráta IVF sikerességének csökkenése
Endokrin eltérések-laboratóriumi vizsgálatok 2. Tesztoszteron normális/emelkedett Szabad tesztoszteron emelkedett (60-70%), SHBG csökkent, különösen obes betegekben Biológiailig aktív tesztoszteron emelkedett Szabad androgén index (FAI) (tesztoszteron/SHBG) magas DHEA, DHEAS magas, ha >700-800 ug/dl mellékvese érintettség Androszténdion magas
Androgén túlsúly bőrtünetei Androgén hormon sor szintézise felgyorsul Zsíros bőr Fokozott szőrnövekedés Aknés bőr Hajhullás Pigment foltok
Reproduktív hormonok nőkben terhesség PCOS reprodukció késői szakasza post-menopausa hypogonadizmus hypergonadizmus FSH ↓ /↑ ↑ /↓ OE2 inhibinB AMH nem mérhető
Metabolikus X szindróma WHO 1999 Cardiometabolic syndrome, insulin resistance syndrome, Reaven’s syndrome abdominális elhízás test tömeg index >30 kg/m2 RR: szisztolés >140 vagy diasztolés >90 Hgmm Laboratórium eltérések: triglicerid >1.7 mmol/l HDL koleszterin <1.0 mmol/l (nő) éhgyomri glukóz>5.6 mmol/l vizelet MAU megjelenik, albumin:kreatinin hányados:>30mg/g Egyéb↑ paraméterek: fibrinogén hs CRP IL-6 Húgysav TNF-alfa
Diagnosztikai kritériumok Szénhidrát anyagcsere Glukóz koncentráció mmol/l normális cukor háztartás normális glukóztolerancia éhomi OGTT 120 perc ≤ 6.0 < 7.8 prediabetes emelkedett éhomi cukor (IFG) 6.1-6.9 csökkent glukóztolerancia (IGT) < 7.0 7.8-11.0 diabetes ≥7.0 ≥11.1
Inzulin felezési ideje 5 perc májon keresztül választódik ki metodika: immunassay, ELISA, RIA alap inzulin / terheléses inzulin terhelés normálértéke? inzulin↑: acromegalia, Cushing szindróma, szteroid szedés, fruktóz és galaktóz intolerancia, inzulinoma, obesitas, inzulin rezisztencia, T2DM, metabolikus szindróma, PCOS inzulin↓:T1DM, hypopituitarizmus, krónikus pancreatitis, cistikus fibrózis, pancreas cc
Inzulin rezisztencia OGTT 75 g glukózzal Glukóz és inzulin mérés 0-120 perc Diagnosztikai kritérium: 120 perces inzulin növekedése 2.5-3x 60 perces inzulin érték >60 mIU/l HOMA index (homeostasis model assessment): éhomi vércukor mmol/lx éhomi inzulin μU/ml/22.5 ≤1normális >2 inzulin rezisztencia gyanúja >2,5 inzulin rezisztencia valószínű (felnőtt) >3,2 inzulin rezisztencia valószínű (gyermek és serdülő) >5,0 T2 diabetes
Inzulin rezisztencia, magas inzulin szint Fiziológiás tényezők és környezeti faktorok: >40-45 év mozgásszegény életmód stressz dohányzás koffein fogyasztás alkohol terhesség Pathológiás tényezők: obesitás, túlsúly (BMI > 25); kóros májfunkció fertőzések (HCV) hemochromatosis gastroparesis hypercortisolismus (szteroid medicatio, M. Cushing) gyógyszerek (antituberculotikumok, szteroidok, antiretrovirális szerek) PCOS éhgyomri vércukor rendben, kóros terhelés+inzulin rezisztencia (40%) gestációs diabetes gyakori
PCOS differenciál diagnosztika Amenorrhoe Hypothyreosis Congenitális adrenális hyperplasia (21-hdroxiláz defektus) Cushing szindróma Hyperprolaktinemia Hirsutismus Androgén szekretáló tumor Hypophysis vagy mellékvese betegség Inzulin rezisztencia Acromegalia Infertilitás Habituális vetélés
Reproduktív szervek szerkezete Fertilitás Petesejt szám Petesejt minőség Egészséges fertilitás Reproduktív szervek szerkezete és funkciója Genetika
Infertilitás okai >50 % Rendellenesség Gyakoriság Lehetséges ok anatómiai 7-64% uterus arcuatus, myoma, hypoplasia genetikai 7-14% transzlokációk, kromoszóma rendellenességek endokrin 20-60% hypothyreosis, PCO, inzulin rezisztencia…… fertőzés ? chlamydia toxikus behatás nehéz fémek, szerves anyagok pszihés thrombophylia 10-20% veleszületett és szerzett eltérések: mutációk, faktor hiányok autoimmun 10-50% thyreoiditis, cöliakia, szisztémás autoimmun…. alloimmun >50 % emelkedett NK sejtszám és/vagy NK funkció, hiányzó antipaternális ellenanyagok infertilitás fejlett országokban 25% infertilitás fejlődő országokban 15%
Köszönöm a figyelmet!