A daganatos betegségek gyógyszertana „A credo for oncology could be to cure sometimes, to extend life often, and to comfort always” (D.L. Longo, M.D. - NIH)

Statisztikák WHO: Európában Magyarországon a legmagasabb a daganatok miatti halálozás (2003; 25 EU tagállam közül) Összhalálozás (135 000) 25%-a (KVR 51%!) Évente 40 000 új munkaképes korú rákbeteg USA: 563 700 daganatos halál 2004-ben USA: 1 360 000 újonnan diagnosztizált beteg 2004-ben Jelenleg malignus daganatos betegek ~50%-a gyógyítható Kemoterápia a betegek 17%-ban járul a gyógyuláshoz

Kémiai anyagok, vírusok, sugárzás stb. Szerzett mutációk Öröklött mutációk Megváltozott génexpresszió Proto-onkogének – onkogének sis, erbB, ras, myc, stb. Tumor szupresszor gének expressziójának csökkenése: p53, Rb1 stb. Egyéb tényezők Kontroll nélküli sejtproliferáció, dedifferenciáció Csökkent apoptosis, telomeráz megváltozása Primer tumor kialakulása Metalloproteinázok szintézise stb. Környező szövet inváziója Másodlagos tumor kialakulása A rosszindulatú daganatok keletkezési mechanizmusainak egyszerűsített összefoglalása. Egyéb tényezők: cocarcinogének, hormonok stb., melyek önmagukban nem karcinogének, de növelik a genetikai mutációk talaján kialakuló carcinomák valószínűségét. Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

Daganatkemoterápia: Általános alapelvek 1. Kombinációs terápia része (sebészi-, radio-, kemoterápia) Egész szervezet betegsége – mikrometasztázisok már klinikai tünetek fellépésekor Kemoterápia – mikrometasztázisok kezelése Adjuváns – neoadjuváns kemoterápia Klinikai tünetek fellépése idejére heterogén sejtklónok (morfológiai és funkcionális) „Citoreduktív kezelés” – 1012 sejtszám halálos, 104 sejtszám immunrendszer számára kezelhető Sejtpopuláció azonos hányada pusztul el adott dózistól: „log-kill” hipotézis

Citoreduktív kezelés

Daganatkemoterápia: Általános alapelvek 2. Génexpresszió zavara – protoonkogének, suppressor gének Korai kezelés – maximális tolerálható dózisintenzitás Sejtosztódás gátlása – sejthalál indukciója Tumorsejtek kinetikai állapota – sejtciklus specifikus és nem specifikus szerek Farmakokinetikai problémák – helyi kezelések Kombinációk – protokollok Dózis számítás: testfelszín (m2) Toxicitás (alacsony terápiás index) – egészséges szövetek védelme! Gyakori a rezisztencia

Terápiarezisztencia gyakori okai Felszívódási zavar – alacsony plazmakoncentráció „Prodrug” aktiválódás elmaradása Sejtkárosodás helyreállítása Antimetabolitok: elkerülő anyagcsereutak aktiválása Gyógyszer gyors kipumpálása (multidrug resistance) – P-glycoprotein (mdr1 gén) és MRP1 (mrp1 gén) MRP1-MRP9 P-gp gátlók: klinikai kipróbálás alatt Szelektív MRP1 gátlók: nem ismert

Multidrug Resistance Protein ATP-dependens, MRP-mediált, glutation és vincristin kotranszport a sejtmembránon keresztül. Cole és Deeley, 1998

Daganatkemoterápia - áttekintés I. Citotoxikus szerek (sejtosztódás gátlás) 1. Antimetabolitok 2. DNS támadáspontú szerek 3. Topoizomerázgátlók 4. Mitotikus orsó gátlói II. Sejtproliferáció szabályozásának módosítása 1. Hormonok 2. Citokinek III. Palliatív, illetve életminőséget javító kezelés

I. Citotoxikus szerek 1. Antimetabolitok Sejtanyagcsere közti termékeihez hasonlóak Anyagcsereutak gátlása (de „salvage” utak esszenciális metabolitok előállítására!) Biopolimerek működésének megváltoztatása Kvantitatív eltérések daganatos sejtek metabolizmusában Folsav – pirimidin – purinantagonisták

I. Citotoxikus szerek 1. Antimetabolitok Methotrexat - folsavantagonista (folsavszármazék), dihidrofolát-reduktáz gátlása - egyszénatomos csoportok átviteli zavara - DNS, RNS, proteinszintézis gátlás - TH: Choriocc., gyermekkori ALL, emlődaganatok (5-FU, cyclo- phosphamiddal), osteosarcoma, KIR lymphoma - Toxicitás: myelosuppressio, GIT mucositis, hepatotoxikus, vesekárosodás (hidratálás!) - Toxicitás kivédése: Leucovorin 24 h MTX adás után

Folsav A folsav és a methotrexate szerkezete. A tetrahidrofolsav egy szénatomot tartalmazó csoportokat (R, narancssárga jelölés) szállít az N5 és/vagy N10 atomokon (szaggatott vonal). A methotrexate endogén folsavtól való szerkezeti eltérései kékkel jelölve. Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

I. Citotoxikus szerek 1. Antimetabolitok Methotrexat - folsavantagonista (folsavszármazék), dihidrofolát-reduktáz gátlása - egyszénatomos csoportok átviteli zavara - DNS, RNS, proteinszintézis gátlás - TH: Choriocc., gyermekkori ALL, emlődaganatok (5-FU, cyclo- phosphamiddal), osteosarcoma, KIR lymphoma - Toxicitás: myelosuppressio, GIT mucositis, hepatotoxikus, vesekárosodás (hidratálás!) - Toxicitás kivédése: Leucovorin 24 h MTX adás után

I. Citotoxikus szerek 1. Antimetabolitok 5-Fluorouracil (5-FU) – tegafur (5-FU „prodrug”) - Pirimidin antagonista, timidilát szintetáz gátlás, DNS és RNS szintézis gátlás - TH: Emlőrák i.v. MTX + cyclophosphamiddal - Petefészek- és colorectalis daganatok i.p. - Leucovorinnal adagolva kombinációban - Toxicitás: mucositis, stomatitis, diarrhoea, myelosuppressio, alopecia - Rövid felezési idő!

A methotrexat és 5-FU thymidylát szintézisre kifejtett hatása. Tetrahidrofolsav poliglutamát: [FH4 (glu)n]; 2’-deoxyuridylát (DUMP); 2’-deoxythymidylát (DTMP). Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

I. Citotoxikus szerek 1. Antimetabolitok Cytosin-arabinosid (Cytarabin) - 2’-dezoxi-citidin antimetabolitja (OH csoport eltérés) - DNS polimeráz kompetitív gátlása - S fázis specifikus hatás – gyorsan osztódó tumorokban hatásos - AML, CML blasztos krízis, ALL; i.v. adagolás, szolid tumorban NEM - Toxicitás: myelosuppressio, hepatotoxikus, GIT tünetek 6-merkaptopurin, azathioprin, 6-thioguanin - de novo purinszintézis gátlás, beépülnek RNS és DNS-be - akut leukaemiákban 6-MP p. os, 6-TG i.v. - Toxicitás: myelosuppressio, hepatotoxicitás, immunsuppressio Pentostatin - adenozin deamináz gátlás, adenozin nukleotidok felhalmozódása - „hairy cell” leukaemiában, T-sejtes lymphoma

A cytarabin hatásmechanizmusa (cytosin-arabinosid) A cytarabin hatásmechanizmusa (cytosin-arabinosid). A cytarabin a citozin analógja. Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

I. Citotoxikus szerek 2. DNS támadáspontú szerek A, alkilező szerek B, komplexképzők (daganat ellenes antibiotikumok) A, elektrofil gyökképződés, DNS guanin alkilezés, keresztkötések; bomlékonyak: gyors felhasználás; karcinogének! (főleg procarbazin) Mechlorethamin - mustárnitrogén származék, Hodgkin-kórban kombinációban i.v. - Toxicitás: myelosuppressio, GIT tünetek Melphalan - Myeloma multiplex kezelésére i.v. Chlorambucil - Malignus lymphomák p. os kezelése

Példa egy mustárnitrogén származék DNS keresztkötés létrehozására Példa egy mustárnitrogén származék DNS keresztkötés létrehozására. (2) intramolekuláris gyűrűképződés (3) instabil etilén imonium kation, mely reakcióba lép a guanin N7 atomjával. Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

A bifunkcionális alkilezőszerek DNS-re kifejtett hatása Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

I. Citotoxikus szerek 2. DNS támadáspontú alkiláló szerek Cyclophosphamid - mustárnitrogén származék, tumorellenes, immunosuppressiv hatás - aktiválását a máj CYP2B izoenzimje végzi - p. os és i.v. adagolás - Burkitt lymphoma, gyermekkori ALL, emlőrák - csontvelő-, szervtranszplantáció - autoimmun kórképekben ma már nem ajánlott - Toxicitás: alopecia, haemorrhagias cystitis, hányás, tüdőfibrosis, teratogen, AML, sterilitás Busulphan - alkilszulfonát származék, myelosuppressiv hatás - CML, AML, CGL - vesekárosodás megelőzésére allopurinol (XO gátló)!

A cyclophosphamid metabolizmusa Downloaded from: StudentConsult (on 12 March 2007 12:11 PM) © 2005 Elsevier

I. Citotoxikus szerek 2. DNS támadáspontú szerek Streptozotocin - b sejtek pusztulása: insulinomában Procarbazin, dacarbazin - diazometánok, DNS metilezés - dacarbazin: melanoma malignum, neuroblastoma - procarbazin: Hodgkin-kór, agydaganatok, myeloma, tüdőrák Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin - platinavegyületek, ovarium- és testicularis cc. i.v. kombinációban, oxaliplatin: colon cc. - Kezelés előtt és után hidratálás - Toxicitás: vesekárosodás, elektrolitzavarok, ototoxikus

I. Citotoxikus szerek 2. DNS támadáspontú szerek B, Daganat ellenes antibiotikumok DNS-hez nem kovalens kötés, DNS replikáció ↓ Actinomycin-D - GC bázispárok közé interkaláció - RNS, DNS szintézis leáll - rhabdomyosarcoma, chorionepithelioma, Wilms-tumor i.v. - alopecia, myelosuppressio Bleomycin - DNS lánctörések, fragmentáció szabadgyökképződés révén - laphámrákok, testicularis cc. kombinációban - Toxicitás: tüdőfibrózis Daunorubicin, doxorubicin (antraciklinek) - szabadgyökképződés, interkaláció, topoizomeráz II gátlás - akut leukaemiák, lymphomák i.v. - Toxicitás: akut cardiomyopathia, pangásos szívelégtelenség

I. Citotoxikus szerek 3. Replikációs fehérje gátlók (A) Mitotikus orsó gátlók - Vinca-alkaloidok (vincristin, vinblastin, vindesin) - Taxanok (paclitaxel, docetaxel) (B) Topoizomeráz-gátlók - Podofillotoxinok (etopozid, tenipozid) - Camptotechin származékok (irinotecan)

VINCRISTIN: R = CHO VINBLASTIN: R = CH3 Gigant et al, Nature 2005

I. Citotoxikus szerek 3. Replikációs fehérje gátlók Vinca-alkaloidok (Vinca rosea) VINCRISTIN - késői S fázisban tubulin polimerizáció gátlása - i.v. adagolás, hepatikus metabolizáció - prednisolonnal gyermekkori ALL kezelése - Hodgkin-kór, lymphomák, Wilms’ tumor, neuroblastoma - Toxicitás: neurotoxicitás, paraesthesia VINBLASTIN - metasztatizáló heredaganatok (+bleomycin, +cisplatin) - Toxicitás: hányás, myelosuppressio, alopecia

I. Citotoxikus szerek 3. Replikációs fehérje gátlók: taxanok (Taxus brevifolia) b-tubulinhoz kötődnek, irreverzibilis stabil mikrotubulus szerkezet emlőrák, petefészekrák, non-small-cell lung cancer (NSCLC) (+cisplatin), prosztata, hólyag cc. i.v. adagolás, májmetabolizmus Toxicitás: hiperszenzitivitás – terápiája: dexamethason+H1 antagonista premedikációként! Paclitaxel Docetaxel

I. Citotoxikus szerek 3. Replikációs fehérje gátlók Topoizomeráz-gátlók Podofillotoxinok - ETOPOZID, TENIPOZID - topoizomeráz II gátlása - i.v. és p. os adagolás - kissejtes tüdőrák, testicularis cc., emlőrák, Hodgkin- és non-Hodgkin lymphomák - Toxicitás: leukopenia, hányás, alopecia, diarrhoea Camptotechin származékok – IRINOTECAN - topoizomeráz I gátlása - i.v. 5-FU rezisztens vastagbéldaganatokban - Toxicitás: súlyos diarrhoea, neutropenia

II. Sejtszabályozás módosítása Hormonok és származékaik - medroxyprogeszteron-acetát ösztradiol hatásainak gátlása metastatizáló emlőcc. - LH-RH analógok (goserelin, buserelin) kémiai kasztráció hormonszenzitív daganatok kezelésében prostatacc., emlőcc. - tamoxifen, toremifen ösztrogénreceptor antagonista; p.os Posztmenopauzális hormonszenzitív emlőcc. - flutamid, nilutamid - antiandrogének (rec. antagonisták): prostatacc. Citokinek - interferon-a * antiproliferatív hatás * i.m., s.c.; hairy cell leukaemia, CML, Kaposi-sarcoma, melanoma malignum - IL-2 (aldesleukin) * lymphocyta aktivitás ↑ * i.v., s.c., i.m.; vesedaganatok, melanoma malignum

III. Szupportív, palliatív terápia Terápia toxikus – betegség és terápia komplikációi is kezelendőek Életminőséget, de kezelés sikerét is meghatározza Fájdalom Hányinger, hányás Anorexia – táplálás (prednisolon, dexamethason) Dyspnoe Hypercalcaemia Csontvelő regenerálás (stimuláló faktorok: filgrastim, eritropoetin-a) Citoprotekció (amifostin vs. Cisplatin nephrotoxicitása; mesna vs. Cyclophosphamid urotoxicitása)

III. Szupportív, palliatív terápia Fájdalomcsillapítás Legfontosabb eleme a szupportív terápiának Fájdalom: 25-50% diagnóziskor, 33% kezeléssel kapcsolatban, 75% progresszív betegségben Okok: - 70% daganat (csont, ideg, ér, nyh invázió) - kezelés: műtét, sugár- és kemoterápia 1. paracetamol, acetilszalicilsav 2. gyenge opioid (pl. codein) + paracetamol 3. erős opioid (pl. morfin) - p. os adható, 3-4 óránként 5-30 mg (retard 12 h) - dependencia, légzésdepresszió nem jellemző

III. Szupportív, palliatív terápia Hányinger, hányás Kemoterápia leggyakoribb mh, szerfüggő Akut (24 h belül) – késleltetett emesis (1-7 nap, cisplatin) Nyúltvelő kemoreceptor trigger zóna ingerlése Szerotonin antagonisták: - ondansetron - granisetron Steroidok közül dexamethason Metoclopramid (dopamin és 5-HT3 receptor antagonista)

III. Szupportív, palliatív terápia Hypercalcaemia kezelése Malignus daganatok 20%-ban emelkedett [Ca2+] Csontreszorpció Biszfoszfonátok - ↓ osteoclast reszorpciós aktivitást - ↓ érett osteoclast keletkezést - clodronat (1 x 300 mg i.v.) - pamidronat (1 x 60 mg i.v.) - szérum [Ca2+] 3 hét alatt normalizálódik - antimetasztatikus hatás (csontáttétek)

A sejtciklus és carcinoma: a gyógyszercsoportok támadáspontjai Antimetabolitok Mitotikus orsó gátlók DNS támadáspontú citosztatikumok

Változások: 2005. dec. 1. 48 kijelölt intézmény jogosult onkológiai kezelésre Szakmai kollégium ajánlása alapján Szakszerű ellátás biztosítása Teammunka – centrumok Átfogó centrum: egyedül Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás központ: SZTE Orvostudományi és Gyógyszerésztudományi Centrum Minden daganattípusra pontos kezelési módot ír elő

Location of drug action in the cell cycle Location of drug action in the cell cycle. Cancer chemotherapy agents can be broadly described as phase-specific agents acting in S-(antimetabolites) and M-(spindle poisons) phase, respectively, and phase-nonspecific agents that injure their targets throughout the cycle but cause arrest of cell cycle progression at checkpoints. The G1 checkpoint is mediated through p53 acting on CDKs 4,6, and 2, and the G2 checkpoint is mediated in part by the chk1 kinase acting on CDK1.