Fogamzásgátlás, terhesség és thrombosis Boda Zoltán DEOEC, Belgyógyászati Intézet, II. Belklinika, Haemostasis Tanszék

A vénás thromboembolia legfontosabb rizikófaktorai vénás thromboembolia az anamnesisben, tartósan immobilis állapot, cerebrovascularis történés, congestív szívelégtelenség, malignus betegség, csípőcsont-, femur- vagy tibia fractura, kontraceptív szerek, terhesség, szülést követő hat hét, ösztrogénterápia menopausában, sebészeti beavatkozás (30 percnél hosszabb), gyulladásos bélbetegség súlyos formái, antifoszfolipid szindróma, familiáris thrombophilia.

Néhány statisztikai adat kontraceptív szert szedőkben Több száz millió nő használja A 20-24 évesek között 2-6 halálozás vénás thromboembolia miatt /1 millió lakos/év Menopausában 100-200 cardiovascularis halálozás /1 millió lakos/év

Az orális kontraceptív szer által indukált vénás thromboembolia mechanizmusa (szerzett thrombophilia) Prokoaguláns hatás (FII-, FVII, FVIII:C, vWF, FIX, FX, FXIII szintje emelkedik), Csökken az antikoaguláns hatás (szerzett APC resistentia, csökkent AT és PS szint), Változás a fibrinolysisben (TAFI=„thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor” szintje emelkedik).

A szerzett prothrombotikus tényezők prevalenciája és a relatív thrombosis rizikó Szerzett prothrombotikus Előfordulás a Thrombosis-rizikó tényezők populációban (x-os) (%) Orális kontraceptív 5 4 Hormonpótló kezelés ? 3.5 Terhesség 2 6 Thrombosis az anamnesisben 2 8 Műtét vagy trauma 4 7 Foszfolipid ellenes antitest ? ?

Orális kontraceptív szerek és vénás thrombosis Első generációs szerek: sok az oestrogen. Második generációs szerek: kevesebb oestrogen, norgestrel vagy levonorgestrel a progesteron (talán ez a legjobb) Harmadik generációs szerek: desogestrel vagy gestodene a progesteron – a thrombosis-rizikó ismét nő!

Orális kontraceptív szerek és vénás thrombosis VTE gyakorisága: kontraceptív szert nem szedő fiatal nők: < 1/10.000, kontraceptívet használók: 2-3/10.000, a leggyakoribb a kezelés első évében: 12/10.000 Rizikó gyakorisága FV-Leiden 1. generációs szerek: 6-8x-os 50x-s 2. generációs szerek: 4x-es 20-30x-os 3. generációs szerek: 6-8x-os 50x-es

Orális kontraceptívek és artériás thrombosisok (atherothrombosis) WHO-adatok szerint: AMI – 5x-ös rizikó növekedés Stroke – 3x-os rizikó növekedés PAD – 4x-es rizikó növekedés (RATIO=„Risk of Arterial Thrombosis In relation to Oral contraceptives”) A tanulmányok eredményei ellentmondásosak a harmadik generációs progesteront illetően (MICA-, RATIO tanulmány). Familiaris thrombophilia (FV-Leiden vagy FIIG20210A) nem növeli az artériás thrombosisok valószínűségét (kivétel: fiatal, dohányos nők).

Artériás thrombosis és thrombophilia FV-Leiden – fiatal, dohányos nők esetében az AMI veszélye 2.5x-s; stroke vonatkozásában nem szignifikáns; cerebralis vénás thrombosis 3-4x gyakoribb. FII-G20210A – fiatal nőkben az AMI veszélye növekedett, a stroke-é nem fokozott, a cerebralis vénás thrombosis gyakoribb.

Hormon substitutio postmenopausában és vénás thromboembolia HERS-tanulmány (Herrington et al., 2002) FV-Leiden Hormon subs. RR - - 1.0 - + 3.7 + - 3.3 + + 14.1

Hormon substitutio menopausában és az atherothrombosis rizikója Három randomizált klinikai tanulmány nem igazolt előnyös hatást. HERS tanulmány szerint: a hormonkezelés hatástalan a coronaria-betegség gyakoriságára. Negatív az ESPRIT („EStrogen in the Prevention of ReInfarction Trial”) tanulmány eredménye is. FXIII (val34leu) polymorphizmusban a hormont szedő nőkben 70 %-kal csökkent a MI rizikója.

Hormon-terápia asymptomatikus carrierekben Orális kontraceptív szerek: - nyolcszoros rizikónövelő tényező, - alternatív megoldás keresése, - fontos lehet a vércsoport („O”-s vagy „nem-O”-s), - FV-Leiden- és FII G20210A heterozygotákban alkalmazása nem egyértelműen tilos (!) Oestrogen hormon substitutio: - kétszeres rizikónövelő tényező, - 3 évtizeddel idősebbekben alkalmazzák (idősebb érrendszer), ezért thrombophiliásokban kerülendő (tapasz formában azonban alkalmazható) !

Thrombophilia szűrés orális kontraceptív szert szedőkben Általános, mindenkire kiterjedő szűrés elképzelhetetlen (nagyon drága, sehol nem végzik) VTE az anamnesisben – kontraceptív szerek használata kontraindikált, kivéve, ha antikoaguláns kezelést is alkalmazunk Családi anamnesis pozitív – szűrés!!! Felületes thrombophlebitis – szűrés ajánlott Varicositas az alsó végtagon – szűrés ajánlott Obesitás – nem szükséges szűrést végezni

Nők és thrombophilia, VTE rizikó speciális körülmények között (Konkle, BA 2001) 1. Orális kontraceptív kezelés FV-Leiden heterozygota második generációs szer 3-4x-es rizikó 20-35x-ös rizikó (!) harmadik generációs szer 6-8x-os rizikó 50x-es rizikó (!) 2. Hormonpótló kezelés 2-3x-os rizikó 15x-ös rizikó 3. Hormonterápia emlőrákban Tamoxifene, Raloxifene 4x-es rizikó 4. Terhesség 6x-os rizikó

Familiáris thrombophiliák - új felismerések Antithrombin deficit Egeberg 1965 Protein C deficit Griffin 1981 Protein S deficit Comp 1984 APC resistentia Dahlback 1993 FV-Leiden mutáció Bertina 1994 Hyperhomocysteinaemia Falcon 1994 Nagy FVIII szint Koster 1995 FII-G20210A Poort 1996

A thrombophiliák osztályozása Ritka thrombophiliák, AT-deficit, súlyos thrombosis-hajlammal PC-deficit, PS-deficit, FV-Leiden homozygota, FII-G20210A homozygota, kombinált thrombophiliák. Gyakori thrombophiliák, FV-Leiden heterozygota, enyhe thrombosis-hajlammal FI-G20210A heterozygota, hyperhomocysteinaemia, nagy FVIII szint.

A FAMILIARIS THROMBOPHILIÁK GYAKORISÁGA ÉS A BECSÜLT THROMBOSIS-RIZIKÓ Rizikó faktor Prevalencia (%) Becsült rizikó AT-deficit 0.02 25 PC-deficit 0.2 10 PS-deficit 0.2 10 FV-Leiden hetero. 7-10 5 homozygota 0.1 50 FII-G20210A hetero. 2 2.5 homozygota 0.04 25 Hyperhomocysteinaemia 2 3 Nagy FVIII szint 11 3 Összesen 15-25 % (Bates, SM, Ginsberg, JS: N Engl J Med, 2004, 351, 268-277.)

A familiáris thrombophilia klinikai manifestatiói vénás thromboembolia fiatal korban (<45 év), családi halmozódás, recidiváló vénás thrombosisok, vénás thrombosis enyhe provokációra (orális contraceptív szer, terhesség, hosszabb utazás), szokatlan lokalizációjú thrombosisok, habitualis abortus, heparin resistentia (AT deficit) kumarin necrosis, purpura fulminans (PC-PS def.)

Thrombophiliás terhesekben alkalmazott thromboprophylaxis eredményeinek összehasonlítása (Boda: Antikoaguláns terápia, Springer Bp., 2003) A terhesség Prophylaxis UFH Clexane Fraxiparine lefolyása nélkül Összes terhesség 23 11 100 74 Sikeres terhesség 4 8 98 71 Spontán vetélés 18 0 2 3 Halott magzat 1 3 0 0 MVT a terhesség alatt 3 0 0 4 Vérzéses szövődmény 0 0 0 0 Heparin-allergia 0 0 1 2 HIT 0 0 1 1 Sikeres terhességek aránya 4/23 8/11 98/100 71/74 (17.4 %) (72.7 %) (98.0 %) (96.8 %)

A thromboprophylaxis eredménye antifoszfolipid szindrómás terhesekben (Boda és mtsai., Orv. Hetil., 2003, 144, 1131-34.) A terhesség kimenetele Prophylaxis nélkül LMWH Terhességek száma 22 12 Spontán abortusz 20 2 Sikeres terhesség 2 10 Thrombotikus szövődmény 0 0 Vérzéses szövődmény 0 0 A sikeres terhességek aránya 2/22 (9.1 %) 10/12 (83.3 %) Az LMWH alkalmazása a terhesség teljes időszakában és a szülést követően még hat hétig ajánlott!

Pregnancy loss and haemostasis 1. Pregnancy loss and thrombosis = APL sy. 2. Pregnancy loss and bleeding = FXIII deficiency

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME - antiphospholipid antibodies, - venous or arterial thromboembolism, - recurrent fetal loss.

Diagnosis: SLE + APL sy. and pregnancy (15th week) 23-year-old woman (P.I.) Diagnosis: SLE + APL sy. and pregnancy (15th week) Patient Control LA: pos. APTT-LA 116.6 sec 32.5 sec APTT-LA mixed 103.3 „ 32.5 „ dPT (50x) 3.46 <1.2 dPT (500x) 3.49 <1.2 ACLA IgG 61.6 <22.0 IgM 32.6 <16.0 B2GP1 IgG 78.2 <14.0 IgM 237.4 <34.0 Pregnancy outcome: missed abortion (without LMWH therapy).

23-year-old woman (P.I.) Diagnosis: SLE + APL sy. and pregnancy Half year later: second pregnancy She had been treated immediately with high-dose LMWH (60 mg enoxaparin, twice daily) and 100 mg ASA Successful pregnancy (weight: 2530 g, boy)

P. I. (Szeged) 32é. Terhesség – intrauterin elhalás 15. hét Terhesség – sikeres (Clexane 2x0.6 ml+100 mg Aspirin) Terhesség – sp. AB (6. hét, Clexane alkalmazása mellett) Terhesség – sikeres (Clexane 2x0.6 ml + 100 mg Aspirin)

32-year-old woman (P.E.) Diagnosis: APL sy. (LA pos.) 4 times spontaneous abortion, 2 times premature birth (29th and 31th week) High dose enoxaparin treatment (60 mg twice daily) and 100 mg ASA daily throughout pregnancy Successful pregnancy (weight: 3300 g, girl)

4 times spontaneous abortion, without child 28-year-old woman (S.A.) Diagnosis: APL sy. (elevated ACLA-IgM) + FV-Leiden (heterozygous) 4 times spontaneous abortion, without child High dose LMWH treatment (60 mg twice daily) + 100 mg ASA daily throughout pregnancy Successful pregnancy (weight: 3100 g, boy)

Komplikációk (170 beteg, 189 terhességből) Anyai halálozás – 0 Vérzés – 0 Osteoporosis – 0 HIT – 1 (0.52 %) LMWH allergia – 4 (2.08 %) MVT – 8 (4.16 %) Spontán abortus – 6 (3.12 %) Koraszülés – 2 (1.04 %) Fejlődési rendellenesség – 1 (Down sy., AB-artef.)

Complications during LMWH treatment (Evaluation of anti-FXa activity) Name Diagnosis Complication Dose anti-FXa B.Zs. APL sy. miscarriage 2x0.4 ml 0.29 M.M. PS def. miscarriage 1x0.4 ml 0.09 V.Zs. AT def.+FVL premature birth 2x0.4 ml 0.19 S.G. FVL (hetero.) DVT 1x0.3 ml 0.00 V.A. FVL (hetero.) DVT 1x0.3 ml 0.00 N.S. PS def. DVT 1x0.3 ml 0.00 Anti-FXa activity is a good marker for thrombotic complications of women, but its value is questionable for detection of complications of foetus.

Napjaink heparinja: az LMWH

Világpiaci UFH és LMWH eladások

Az antikoaguláns terápia vázlata vénás thrombo- emboliában UFH LMWH 5 - 6 napig 1 6 (nap) KUMARIN 2 6 7 (nap) INR > 2.0 két egymást követő napon

Familiáris thrombophilia és hormon-terápia: összefoglalás az anamnesis jelentősége (betegválogatás), VTE-t követően alkalmazása kontraindikált, a laboratóriumi tesztek jó megválasztása, hazánkban a diagnosztikus lehetőségek szélesítése, korszerű, új kezelési elvek kidolgozása, kevesebb VTE, javuló magyar egészségügy, jobb orvosképzés és -továbbképzés.