A PDE4 enzimgátlás klinikai haszna COPD-ben Dr. med. habil. Müller Veronika Egyetemi docens Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 2012. 12. 01

“A COPD olyan betegség, amelyet a nem teljesen reverzibilis légúti szűkület jellemez. A légúti szűkület rendszerint progresszív és abnormális légúti gyulladásos válasszal társul, amelyet különböző partikulumok és gázok váltanak ki.” GOLD

A COPD patogenezise GROα MCP1 Barnes, Breathe 2008

A COPD patofiziológiai és klinikai jellemzői Légúti gyulladás Strukturális változások Mukociliáris diszfunkció Légúti obstrukció (nyák) Légutak szűkülete Csökkent tüdőfunkció Tünetek Exacerbációk Romló egészségügyi állapot Szisztémás komponens

Gyulladásos hálózat = inflammom Az ábra a vizsgált és kóros értékűnek bizonyult gyulladásos biomarkerek előfordulási gyakoriságát arányosan megjelenített körökkel mutatja az egyes csoportokban. Ugyancsak előfordulási arányt követő vastagítással került jelölésre, amennyiben egy-egy kóros szintű biomarker együttes előfordulása ≥ 1% volt. Normál LF-t mutató dohányosoknál a kóros FVS, IL-8 és TNF-alfa szint előfordulások szign. (p<0,001) magasabb mint a nem-dohányzókban (középső vs baloldali ábra) és jól látható a gyulladásos hálózat, vagyis az inflammom megjelenése. COPD-ben a gyulladásos hálózat, az inflammom még kifejezettebb egyben más is mint a „csak” dohányozók esetében: különösen szembeötlő a kóros FVS, CRP, IL-6és fibrinogén szintek jelentős megjelenése illetve a gyulladásos hálózat kifejezettebbé válása. Ez utóbbi jellegzetes eltolódás akkor is megmaradt, ha a tisztán „jelenleg is dohányzó” normál LF-ot mutató csoportot hasonlították össze a jelenleg NEM dohányzó COPD-betegek csoportjával. (lásd következő ábrát!) ONB24/12SEP Augusti A et al. PLoS ONE 7(5): e37483. doi:10.1371/journal.pone.0037483 5 5

GOLD 2011 COPD állapotfelmérés Tünetek Spirometriával a légúti korlátozottság felmérése Exacerbációk kockázatának felmérése Társbetegségek www.goldcopd.org 6 6 6

Kombinált COPD állapotfelmérés 4 (C) (D) > 2 3 Kockázat (Exacerbációs történet) (FEV1 csökkenésen alapuló GOLD súlyossági fokozatok) Kockázat 2 (A) (B) 1 1 40 CAT < 10 CAT > 10 Tünetek (mMRC vagy CAT érték)) www.goldcopd.org 7 7 7

Copenhagen City Heart Study: GOLD stádium változás (n=6628) A COPD-s betegek többsége GOLDI és II (6157=93%) Új besorolás szerint GOLD A és C (5397=81%) Az új besorolás alapja a légzésfunkció és mMRC volt Lange P et al. AJRCCM 2012

Túlélés a GOLD stádiumok függvényében: a tünetek befolyásolják a túlélést Lange P et al. AJRCCM 2012

Terápiás célok COPD-ben a tünetek enyhítése az akut exacerbációk gyakoriságának és súlyosságának csökkentése a COPD-t jellemző légúti gyulladás gátlása a kórfejlődést lassítása (disease modification) naponta egyszer adható, minimális mellékhatással rendelkező , tablettás gyógyszerforma PDE-4 gátlók ?

a dohányzás abbahagyása mediátor antagonisták az alveoláris szerkezet Új terápiás célpontok a COPD kezelésében PJ Barnes és RA Stockley után (2005) gyulladáscsökkentők PDE-4, p38 MAPK IKK-2, PI3K- inhibitorok, PPAR- agonisták a dohányzás abbahagyása bupropin nikotin-inhibitorok dohányfüst (és egy irritánsok) epitheliális sejtek alveoláris makrofág TGF-β CTG mediátor antagonisták LTB4-antagonisták kemokin-inhibitorok TNF-inhibitorok stb. kemotaktikus faktorok IL-8, CXC kemokinek LTB4 CD8+ limfocita fibroblasztok neurofil leukocita proteázok fibrózis emfizéma fokozott nyáktermelés fibrózis-inhibitorok TGF-β inhibitorok az alveoláris szerkezet helyreállitása retinoidok Őssejtek/EPS mucus-regulátorok EGFR-inhibitorok CACC-inhibitorok

cAMP sejtszintű hatásai PDE4 gátló P P PDE4 Speaker Notes It has been known for many years that cyclic nucleotides (e.g., cAMP) play a critical role in signal transduction. However, cyclic nucleotides are unstable – they are degraded by intracellular PDEs. cAMP is degraded by PDE 4. Reference Vignola AM. PDE4 inhibitors in COPD – a more selective approach to treatment. Respir Med. 2004; 98: 495–503. Gyulladásos sejtek proliferációja ↓ Gyulladásos mediátor ↓ Leukocyta funkció ↓ Mucociliaris funckió ↑ Endothel permeabilitás↓ Gyulladáscsökkentő mediátor↑ Strukturális sejtek ↓Gyulladásos sejtek 12 Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503.

A ciklikus adenozin monofoszfát (cAMP) foszfát kötését bontó foszfodieszterázok (PDE)

PDE4 enzim expresszió a COPD-s gyulladás fő sejtjeiben Leukocyta PDE izoforma Strukturális sejt PDE izoforma Hízósejt 4, 7 Légúti simaizom 1, 2, 3, 4, 5, 7 Eosinophil 4, 7 Epithel sejt 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Neutrophil 4, 7 Endothel sejt 2, 3, 4, 5 Monocyta 1, 3, 4, 7 Szenzoros idegek 1, 3, 4 Speaker notes The PDE superfamily contains 11 isoforms. PDE4 is the cAMP-specific isoform and is the predominant isoform expressed in immune and inflammatory cells. It is the major regulator of cAMP metabolism in almost every pro-inflammatory and structural cell involved in the chronic inflammation underlying COPD. PDE4 was identified as a potential therapeutic target for reducing COPD-specific inflammation many years ago. Reference Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48–64. Macrophag 1, 3, 4, 5, 7 Kolinerg idegek 1, 3, 4 T-sejt (CD4+ and CD8+) 3, 4, 7 Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64. 14

A foszfodieszteráz-4 (PDE4) gátlók gyulladáscsökkentő hatása COPD-ben hizósejtek eozinofilok T-sejtek makrofágok neutrofil sejtek simaizom-sejtek fibroblasztok epitheliális sejtek nyákmirigyek szenzoros idegvégződések PDE-4 gátlók roflumilast, cilomilast

A PDE-4 gátlók pleiotropiás hatása az eozinofil sejtek működésére kemoattraktánsok légúti nyálkahártya véredények mediátor-kiáramlás eozinofil-aktiváció kemotaxis adhézió IL-5 termelés pluripotenciális őssejtek csontvelő eozinofil sejtek

A köpet eozinofil és neutrofil sejtszám-csökkenése roflumilast hatására indukált köpetmintában, COPD-s betegcsoportban Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM és mtsai: Thorax 2007: 62: 1081-1087. javulás csökkenés roflumilast placebo fokozódás csökkenés

az alveoláris terület átlagos A roflumilast meggátolja a szövetpusztulás progresszióját dohányfüst-expozicióval egerekben előidézett emfizéma-modellben Martorana PA, Beume R, Lucatelli M és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 2005: 172: 848-853. dohányfüst roflumilast dohányfüst dohányfüst + alacsony dózisú roflumilast dohányfüst dohányfüst + roflumilast az alveoláris terület átlagos keresztmetszete (µm) levegő levegő -/+ roflumilast idő (hónapok)

A roflumilast hatása a szegmentális bronchiális endotoxin-provokációval előidézett bronchiális gyulladásra egészségesekben Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M és mtsai: Pulm Pharmacol Therap 2008: 21: 616-623.

Roflumilast hatása a fehérvérsejtek számára és az IL-8, valamint neutrophil elasztáz szintjére köpetben Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, és mtsai. Thorax 2007;62;1081-1087. fehérvérsejt szám IL-8 neutrophil elasztáz %-os válasz %-os válasz Speaker notes In the 4-week crossover study, sputum samples from patients who received roflumilast had significantly lower leukocyte counts, including eosinophils (p=0.0005) and neutrophils (p=0.0017), than samples from patients treated with placebo. In addition, significantly lower levels of inflammatory mediators, including IL-8 and neutrophil elastase, were observed in sputum from roflumilast-treated patients, compared with placebo-treated patients. Reference Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophils and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62;1081–1087. 20 20 20

β2-agonista aeroszol belégzését követően mért FEV1-változás roflumilast és placebo hatására 12 héten át tartó kísérletben (n=581), majd roflumilast-kezelés megszakítását követően Böszörményi Nagy Gy, Pieters WE, Steffen H és mtsai. ATS Annual Congress 2005, San Diego roflumilast 500 µg/nap placebo posztbronchodilator FEV1-változás (ml) a kiindulási értékkel összehasonlitva idő (hetek)

Roflumilast:krónikus köhögéssel és köpetürítéssel járó súlyos-nagyon súlyos COPD-s betegekben a leghatékonyabb megerősítő 1-éves kulcsfontosságú vizsgálatok M2-124, M2-125 súlyos/nagyon súlyos betegek krónikus köhögés és köpetürítés exacerbációk az anamnézisben korai fázis III vizsgálatok alcsoport analízis M2-111, M2-112 Speaker notes Based on findings from the early clinical studies, patients with chronic bronchitis were identified as the target patient population for the pivotal phase III studies. Patients also had severe airflow limitation and a history of exacerbations, two additional factors known to increase the risk of exacerbations in patients with COPD. kiindulási feltételezés 22 22 22

A pre-bronchodilátor FEV1-értékének változása roflumilast hatására a COPD különböző alcsoportjaiban (az M2-111 és M2-112* vizsgálatok post hoc elemzése) Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM és mtsai: Respiratory Research 2011: 12: 18-28. * Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A és mtsai: Effect of 1-year treatment of roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007: 176: 154-161.

A COPD akut exacerbációnak változása roflumilast hatására a betegség különböző alcsoportjaiban (az M2-111 és M2-112* vizsgálatok post hoc elemzése) Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM és mtsai: Respiratory Research 2011: 12: 18-28. * Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A és mtsai: Effect of 1-year treatment of roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007: 176: 154-161.

A prebronchodilator és posztbronchodilator FEV1-értékek változása két, 52 hetes vizsgálatban napi 500 µg roflumilast és placebo mellett, közepesen súlyos/súlyos COPD-s csoportokban Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM és mtsai: Lancet 2009: 374: 685-694.

A PDE4 gátlók nem rendelkeznek akut hörgőtágító hatással Speaker notes The mode of action of PDE4 inhibitors is different to that of inhaled bronchodilators. This study in 21 patients with COPD showed the effects of the PDE4 inhibitor cilomilast administered with or without the short-acting bronchodilator salbutamol and/or anti-cholinergic ipratropium. It showed that a single dose of cilomilast had no acute bronchodilator effect. Like cilomilast, roflumilast has no acute bronchodilator effect, but its anti-inflammatory mode of action works over time to improve lung function. Reference Grootendorst DC, Gauw SA, Baan R, et al. Does a single dose of the phosphodiesterase 4 inhibitor, cilomilast (15mg), induce bronchodilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease? Pulm Pharmacol Ther 2003;16:115-20. Grootendorst DC, Gauw SA, Baan R, et al. Pulm Pharmacol Ther 2003;16:115-120. 26

Roflumilast: az akut bronchitiszes exacerbációt csökkentő hatás a COPD krónikus köhögéssel és köpetürítéssel járó formáiban volt a legkifejezettebb krónikus bronchitis+/- emphysema emphysema az összes beteg exacerbáció/beteg/év Speaker notes A post-hoc analysis of pooled data from the two early phase III clinical studies was performed to identify subgroups of patients who received the most benefit from roflumilast treatment. Among the variables analysed, the presence of chronic bronchitis (symptoms of chronic cough and sputum) was found to correlate with a greater reduction in exacerbation rate compared with the absence of these symptoms. Overall, patients with chronic bronchitis experienced a 26.2% reduction in exacerbations compared with 1.1% reduction in patients with emphysema only and no chronic bronchitis. Reference Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Defining patient populations in COPD: Experience with roflumilast. COPD7 2010; poster 12. Available at: www.copdconferences.org Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM, és mtsai. COPD7 2010; poster 12. 27 27 27

COPD-ben alkalmazott roflumilast (Daxas®) kezelés mellékhatásai : Kisebb toxicitás mint a teophyllin esetében Hányiger, hányás Önlimitáló, néhány hét alatt megszűnt Fogyás Átlagosan 2 kg a kezelés kezdetén

Roflumilast (Daxas®) kezelés COPD-ben: GOLD javaslat Roflumilast része a GOLD-ban megjelölt terápiás lehetőségeknek leginkább GOLD D (nagy rizikó és tünetes) gyakori exacerbáció A roflumilast csökkenti a szteroid kezelést és a hospitalizációt igénylő exacerbációkat (B evidencia) A roflumilast exacerbációt csökkentő hatása hosszú hatású hörgőtágító kezelés mellett is fennállt (B evidencia) Roflumilast kezelés esetén theophyllin nem alkalmazható, alultáplált és depressziós betegek estében nem javasolt.

Stabil COPD kezelése: Gyógyszeres kezelés Beteg Első választás Második választás Alternatív választás A SAMA sz.sz. vagy SABA sz.sz. LAMA LABA SABA és SAMA Theophyllin B LAMA és LABA SABA és/vagy SAMA C ICS + LABA PDE4 gátló D ICS és LAMA vagy ICS + LABA és LAMA vagy ICS+LABA és PDE4 gátló vagy LAMA és LABA vagy LAMA és PDE4 gátló Karbocisztein www.goldcopd.org 30 30

Összefoglalás PDE4 gátlás (roflumilast) előnyös klinikai hatása a hörgőtágulattól független mechanizmuson alapul COPD akut exacerbációi csökkenthetők PDE4 gátlás mellett a betegség súlyosabb formáiban A mellékhatások (hasmenés, hányinger, testsúlycsökkenés) többsége a tartós adagolás mellett megszűnt, ill. enyhült A roflumilast a légúti gyulladás csökkentésére alkalmas GOLD 2011 D csoportjában, elsősorban bronchitiszes, gyakori exacerbációt mutató COPD-ben