A SEJTCIKLUS ÉS A RÁK KAPCSOLATA A sejtciklus változásai és génmutációk vezetnek a rák kialakulásához

A rák általánosan előforduló jelenség a többsejtű organizmusok körében

Mi a rák meghatározása? A rák egy komplex, többfaktoros rendellenesség, amely a sejtosztódás szabályozottságának elvesztéséhez vezet. -rákos sejtek gyakrabban osztódnak -rákos sejtek nem mutatnak kontakt-gátlást és tumort képeznek -rákos sejtek más szövetekbe is behatolhatnak, amit metasztázisnak nevezünk -egyetlen sejtből indul ki

Mi a rák meghatározása? Self-sufficiency in growth signals Evading apoptosis Insensitivity to anti-growth signals Sustained angiogenesis Tissue invasion & metastasis Limitless replication potential A rák egy komplex, többfaktoros rendellenesség, amely a sejtosztódás szabályozottságának elvesztéséhez vezet. -rákos sejtek gyakrabban osztódnak -rákos sejtek nem mutatnak kontakt-gátlást és tumort képeznek -rákos sejtek más szövetekbe is behatolhatnak, amit metasztázisnak nevezünk -egyetlen sejtből indul ki

A rák kifejlődésének többlépcsős elmélete 1. mutáció 2. mutáció 3. mutáció Az 1. mutációt hordozó klón szelektív növekesése Az 1. és 2. mutációt hordozó klón szelektív növekedése Természetes szelekció vezérelte növekedés Rosszindulatú daganat Az egymást követő mutációk szaporodási előnyhöz juttatják a sejtet, ami így nagyobb utódpopulációt hozhat létre, amelyben nagyobb valószínűséggel következhetnek be további mutációk. Növekedik a genetikai instabilitás

Onkogének Tumor szupresszorok Normál változataik a proto-onkogének Normálisan sejtproliferációt indukálnak Gain of function variánsok aktívabbak Domináns módon fejtik ki hatásukat Normálisan sejtproliferációt gátolják, vagy apoptózist indukálnak, vagy biztosítják a genom stabilitását Loss of function variánsok Recesszív módon fejtik ki hatásukat

Genetikai változások, amelyek rák kialakulásához vezethetnek Onkogének A sejtosztódást indukáló proto-onkogének rendellenesen aktíválódnak -megnövekedett expresszió egy új genomikus régióban -új funkcióval rendelkező fúziós protein képződése

A sejtosztódást indukáló proto-onkogének rendellenesen aktíválódnak megnövekedett expresszió egy új genomikus régióban új funkcióval rendelkező fúziós protein képződése

Burkitt’s lymphoma 8 14 Translocation 8; 14 A c-Myc proto-onkogén átrendeződése a 8. kromoszómáról egy, a 14. kromoszómán elhelyezkedő nagyon aktív gén közelébe okozza a kórt.

Philadelphia kromoszóma A krónikus mieloid leukémiás betegekben található „Philadelphia” kromoszómáról egy olyan fúziós fehérje képződik, amit eredetileg a 9. és 22. kromoszómákon elhelyezkedő gének kódolnak.

BFB (breakage-fusion-bridge) ciklus

Genetikai változások, amelyek rák kialakulásához vezethetnek Tumor szupresszor gének Inaktíválódott sejtosztódást gátló gének A sejtciklust G1-ben tartó gén mutációja (pl. RB) retinoblasztómát okoz. A p53 gén apoptózist indukál DNS károsodást követően. Mutációja különböző rákok kifejlődéséhez vezethet. A tumor szupresszióban és DNS hiba-javításban résztvevő BRCA1 gén mutációja örökletes mellrákhoz vezethet.

Inaktíválódott sejtosztódást gátló gének A sejtciklust G1-ben tartó gén mutációja (pl. RB) retinoblasztómát okoz. A p53 gén apoptózist indukál DNS károsodást követően. Mutációja különböző rákok kifejlődéséhez vezethet. A tumor szupresszióban és DNS hiba-javításban résztvevő BRCA1 gén mutációja örökletes mellrákhoz vezethet.

Genetikai változások, amelyek rák kialakulásához vezethetnek DNS hiba-javításban résztvevő gének A DNS hiba-javítást indukáló gének inaktíválódnak.

A sejtciklus ellenőrzési pontjainak kiiktatása Mutáció egy, a sejt-ciklust lassító génben A sejtosztódások sebessége növekszik DNS hiba-javítás (repair) elmaradása Hibás DNS szabályozatlan sejtproliferációt okozhat Telomer-hossz szabá-lyozásának elvesztése A telomeráz aktivitás miatt a telomerek meghosszab-bodnak, a sejtek 40-50 generáció után is osztódó-képesek maradnak

Rákot indukáló nem genetikai tényezők enzimgátló vegyületek (pl. forbol észterek kötődnek és gátolják mitogén kinázok aktivitását Vírusfertőzés – a vírus genomja hordoz egy onkogént Krónikus vírusfertőzés Krónikus szövetkárosodás

A vastagbélrák kialakulásának stádiumai

Rák = lédús paradicsom A nagy, lédús paradicsom fajták kis, áfonya nagyságú paradicsomból fejlődtek ki. A kialakulásukért felelős genetikai mechanizmus hasonló a daganatos sejtek proliferációs mechanizmusához. Frary et al., Science 289: 71