A tuberkulózis korszerű kezelése Dr. Kádár Gabriella Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet 2013 szeptember 19

A siker titkai Hatékony gyógyszerek – kombinációban! 1955-1969: Országos szűrőhálózat Kötelező tüdőszűrés Gondozóhálózat 1954. BCG újszülött korban Fekvőbeteg háttér A gyógyszeres kezelés protokollja szigorú országos szakmai felügyelet mellett

Mérföldkövek 1882 Robert Koch - a kórokozó azonosítása 1891 tuberkulin bőrpróba 1921 BCG oltás 1943 streptomycin felfedezése

Alapfogalmak A diagnózis megalapozottsága szerint tuberkulózisra gyanús eset tuberkulózis eset latens tuberkulózis fertőzés Szervi lokalizáció szerint tüdőtuberkulózis extrapulmonalis tuberkulózis Korábban kezelt- és nem kezelt betegek szerint megbetegedés korábban már kezelt - relapsus - sikertelen kezelés - megszakított kezelés

Diagnosztikai eljárások Anamnézis, tünetek, fizikális és általános laboratóriumi vizsgálatok Mellkas átnézeti röntgenfelvétel, komputer-tomográfia Mycobacteriológiai vizsgálatok Tuberkulin bőrpróba - Interferon-gamma tesztek (IGRA): a T sejtek interferon-gamma felszabadító képességét méri, M.tbc specifikus antigénekkel történő stimulációt követően.

Kezelés

Antituberkulotikumok 1. Elsővonalbeli per os alkalmazott antituberkulotikumok isoniazid, rifampicin ethambutol, pyrazinamid rifabutin 2. Parenterális antituberkulotikumok kanamycin, amikacin capreomycin, streptomycin 3. Fluorokinolonok levofloxacin, moxifloxacin ofloxacin 4. Másodikvonalbeli per os alkalmazott bakteriosztatikus antituberkulotikumok Thionamidok, cycloserin terizidone, paraaminoszalicilsav (PAS) 5. Kevésbé hatékony, a WHO által rutinszerűen nem ajánlott antituberkulotikumok clofazimine, linezolid amoxicillin/clavulansav, thioacetazone, claritromycin, imipenem, emelt dózisú INH

SIRTURO 2012. december 28-án az U. S. Food and Drug Administration jóváhagyta a bedaquiline hatóanyag alkalmazását SIRTURO néven MDR tbc kezelésére a gyógyszeres kombináció részeként Körültekintő alkalmazása haszon-kockázat mérlegelésével (szívritmuszavar mellékhatás) 2013. január végén a WHO speciális munkacsoportja áttekinti az eddigi eredményeket, hogy mielőbb gyakorlati alkalmazásba kerüljön

A kezelés célja: A gyorsan osztódó kórokozók elölése A fertőzött szövetek sterilizálása A fertőzési lánc megszakítása A szerzett antituberkulotikum rezisztencia kialakulásának megakadályozása

A kezelés szakaszai Iniciális (intenzív) szak - 2 hónap, célja az aktívan metabolizáló kórokozók elölése (INH + RAMP + PZA + EMB) Konszolidációs (kontinuációs) szak - 4-7 hónap, célja a szövetek sterilizálása, az alig metabolizáló szemi-dormáns kórokozók elpusztítása (INH + RAMP)

A kezelés kiegészítése és megszakítása Iniciális szakban: Ha több mint két hétig megszakad a kezelés, elölről kell kezdeni Ha kevesebb mint 14 a megszakított napok száma, akkor az iniciális szak hosszúsága a kihagyott napok számával megnyúlik

A kezelés kiegészítése és megszakítása Konszolidációs szakban: Kezdeti direkt mikroszkópos negatívitás esetén ha: - az adagok 80%-át megkapta, a kezelés abbahagyható - az adagok kevesebb mint 80%-át kapta meg, a kezelés folytatása javasolt az előírt adagszám eléréséig Kezdeti direkt mikroszkópos pozitivitás esetén ha: - a kezelési szünet kevesebb volt mint 2 hónap, mód van a kezelés folytatására a teljes adagszám eléréséig - a kezelési szünet hosszabb volt mint 2 hónap, a kezelést elölről kell kezdeni

Lehetséges mellékhatások (1): Pruritus: rifampicin/rifabutin, pyrazinamid Stevens-Johnson syndroma: thioacetazone, cycloserin, linezolid, ethambutol, streptomycin, Hepatitis: pyrazinamid, isoniazid, rifampicin/rifabutin, para-aminosalicylsav, ethionamid/prothionamid, fluorokinolonok Neuropathias tünetek: cycloserin, isoniazid, ethambutol, fluorokinolonok, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamid/prothionamid, linezolid

Lehetséges mellékhatások (2): Psychiatriai tünetek: cycloserin, isoniazid, fluorokinolonok, ethionamid/prothionamid Vese toxicitás: streptomycin, kanamycin, capreomycin, amikacin, rifampicin Gastrointestinális tünetek (intolerancia): ethionamid/prothionamid, para-aminosalicylsav, pyrazinamid, isoniazid, rifampicin, ethambutol, clofazimin Csontvelő toxicitás: rifampicin/rifabutin, linezolid Arrhythmiák, QT prolongáció: fluorokinolonok

Speciális kezelési helyzetek (1) Azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak: INH-t pl. (monorezisztencia, hepatotoxicitas) a kezelés teljes időtartama alatt RAMP+PZA+EMB javasolt RAMP-t pl. (monorezisztencia,hepatotoxicitas) a kezelés teljes időtartama alatt /9-12 hónap/ INH+PZA+EMB javasolt PZA-t (pl. májlaesio, köszvény) az utókezelési szakaszt 7 hónapra kell növelni RAMP+INH kombináció mellett

Speciális kezelési helyzetek (2) Krónikus májbetegségben az antituberkulotikumok hepatotoxikus hatása összeadódhat, így a tolerálhatóság függvényében kell a gátlószeres kombinációt meghatározni. pl.: - INH+SM+EMB 2 hónapig, majd még 10 hónapig INH+EMB (összesen 1 év kezelés) - RAMP+EMB 9 hónapig A kombináció szükség esetén kiegészíthető fluorokinolonnal.

Speciális kezelési helyzetek (3) Vesebetegségben, károsodott vesefunkciók esetén dóziscsökkentésre lehet szükség. Terhesség esetén az alapszerek adhatók, SM tilos. HIV fertőzés esetén az antituberkulotikus kombinációban a rifampicin helyett rifabutin adása javasolt, melynek dózisa csökken proteaz inhibitorral történő egyidejű kezelés esetén.

Extrapulmonaris tuberkulózis Kezelése általánosságban megegyezik a tüdőtuberkulózis elveivel. Miliáris-, ízületi-, csonttuberkulózis, ill. meningitisz basilaris esetén legalább 12 hónapos kezelés javasolt. Pleuritis-, pericarditis tuberculosa és meningitis basilarisban steroid alkalmazása is szükséges lehet.

MDR tuberkulózis mint a legspeciálisabb kezelési helyzet

Alapfogalmak Monorezisztencia: rezisztencia egy alapszerre Polirezisztencia: rezisztencia két vagy több elsővonalbeli antituberkulotikumra, de nem INH+ RMP-ra egyszerre Multidrug rezisztencia (MDR): rezisztencia a legfontosabb két alapszerre (INH és RMP) Kiterjedten rezisztens TBC (XDR, Extensively): MDR + rezisztencia egy fluorokinolonra + egy parenterális második vonalbeli antituberkulotikumra (streptomycin, amikacin, kanamycin, capreomycin) Kiemelkedően rezisztens TBC (XXDR, Extremly) : gyakorlatilag nincs adható gyógyszer

Surveillance tapasztalatok MDR TBC ellátásának helyzete Magyarországon A 2010. január 1-től működő megújított hazai TBC Surveillance rendszerből és a tüdőgondozóktól, tüdőosztályoktól beszerzett adatlapok alapján 63 MDR beteg dokumentációját tekintettük át. A betegek több mint fele primorezisztens, a kezdeti rezisztencia alapján 80%-uk INH+RMP+EMB+SM rezisztens; A terápiás eredmények a rezisztens csoportban szembetűnően jobbak voltak, a kooperáció hiánya következtében kialakuló rezisztens esetek igen alacsony terápiás eredményeket mutatnak, ezért kiemelt fontosságú az alapszerekre érzékeny tuberkulózis meggyógyítása;  

Terápiás javaslatok a nemzetközi és a hazai ajánlások alapján Intenzív fázis (kezdeti 8 hónap) 4 szer kombinációja, amelyben 1 injekciós készítménynek, illetve 1 fluorokinolonnak is szerepelni kell, korábban nem kezelt betegnél PZA is. Fenntartó fázis - a kezelés időtartama függ az egyéni kórlefolyástól. A kezelés időtartama minimum 20 hónap.

Kezelés: Anti-TNF-α kezelés tervezett Rizikóbecslés Mellkasi röntgen Mantoux > 5 mm nem nem igen Rizikófaktor ismert igen nem IGRA teszt LTBI felmerül? igen LTBI nem valószínű, anti-TNF- α kezelés megkezdhető 1 hónap kezelés után anti-TNF- α terápia megkezdhető Kezelés: 9 hónap INH (C evidencia) vagy 4 hónap rifampicin (D evidencia)

Köszönöm a figyelmet!