Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai háttere Dr. KOVÁCS LÁSZLÓ MH KÖZPONTI HONVÉDKÓRHÁZ PSZICHIÁTRIAI OSZTÁLY

Pszichoaktív szer dependencia: Pszichoaktív szer abúzus : bármilyen anyag az adott kultúrában elfogadott szokásoktól eltérő, nem orvosi célú használata Pszichoaktív szer dependencia: az az állapot, amelyben az egyén a szert annak örömszerző hatása miatt folyamatosan szedi (az esetleges szociális és káros medikális következmények ellenére is !)

AMIKOR AZ EGYENSÚLY FELBORUL... DROG DEPENDENCIA MEGVONÁS

Makroszkópos érintettség KÓROS VISELKEDÉS Makroszkópos érintettség (agyi régiók, neuronális körök) Mikroszkópos érintettség (szinaptikus kapcsolatok,sejtmembrán változások) Celluláris érintettség (szignáltranszdukció,génexpresszió)

ópiátok alkohol stimulánsok hallucinogének kokain cannabis

Opiát receptorok m d k Típus Endogén ligand Elhelyezkedés Funkció endomorfin b endorfin leucin-methionin enkefalin thalamus, periaqueductalis szürkeállomány, raphe magok, gerincvelő, c.striatum,NA, amygdala hippocampus,agytörzs analgesia, reinforcement,cardiovascularis és légzés depresszió,köhögéscsillapítás, vomitus, sensomotoros integració d neocortex, c.striatum, olfactorius area,s.nigra, NA, gerincvelő analgesia,reinforcement,kogni-tív funkció, motoros integráció, szaglás, k dynorfin hypothalamus, hypofízis,amygdala, c.striatum,NA neuroendocrin funkció, hő-kontroll,dysfória, algesia?, táplálkozás,

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

m receptor Radiogram k receptor d receptor Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Cannabinoid receptorok Típus Endogén ligand Elhelyezkedés Funkció CB-1 anandamid 2-arachidonil glicerol cortex, hippocampus elülső cingulum,basalis ganglionok, cerebellum figyelem,kogníció,motoros kontroll,hang - szín érzékelés CB-2 periferiás immunszisztéma Immun védekezés

Fénymikroszkópos felvétel CB1-receptor elleni antitesttel immunfestett metszetről a patkányagykéregből. (Freund Tamás A "füves" út veszélyei , Természet Világa CIIIV/2, 2004. február ) Az amygdala centralis magjában (Ce) nincs festődés, míg az érzelmi folyamatokban kulcsszerepet játszó basolaterális magban (BLA) sűrű fonatot alkotnak a CB1-tartalmú, erős festődést mutató idegrostok A Purkinje-sejttesteket CB1-pozitív kosársejt axonok fonják körül (fekete nyilak kolecisztokinin-tartalmú gátló idegsejtek axonjai

Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry

Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 BDZ receptorok ( PET scan ) Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology, 2005 A kokain hatásmechanizmusa Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology, 2005 KOKAIN KOKAIN Dopamin transzporter blokád Dopamin receptorok

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 Kokain kötőhelyek Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 Az amphetamin hatásmechanizmusa Preszinapszis Dopamin Dopamin transzporter Dopamin Amfetamin

BDZ partialis agonista Drog Kötőhely Főhatás Transzmitter Más hatás kötőhely Szubstitució Parciális agonista Antagonista Opiát m opiát receptorok ? dopamin K és d opiát receptorok Metadon Bupre-norphin Naltrexon Naloxon Nalmefen Kokain DAT dopamin Lokalis anaestetic 5-HT Bupropion D3 ligand (BP-897) GR12909 Amphetamin ?NA/5- HT release D3 receptor Nikotin Nicotin ACH receptor Nicotin (patches etc.) Mecamylan Alkohol GABA/glutamat GABA Dec. glutamat Több más rendszer BDZ2 BDZ partialis agonista Acamprosat BDZ Long t1/2 BDZs Flumazenil GHB ? GABA BDZs Nincs Cannabis CB1 receptorok ?dopamin SR141716/ Ecstasy 5-HT transporter más DA release SSRIs 5-HT drugs LSD 5-HT2 receptors 5-HT2 antagonista

A pszichofarmakológia A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei Leonard: A pszichofarmakológia alapjai A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei

Neurotranszmitterek és élettani szerepük Tanulás,emlékezés Neurodegeneráció Centralis görcsök Epilepszia Szorongás Izomrelaxáció analgesia kognitív funkciók motorium koordinálás alvás hangulat szorongás izomrelaxáció analgesia centralis görcsök epilepszia ACh GABA Glutaminsav SE impulzivitás/agresszivitás szexualitás neuroendokrin müködés szabályozása szezonalis és cirkadián étvágy ritmus szabályozás hangulati élet testhőmérséklet DA affektivitas arousal alvás addikció alarm-reakció analgézia NA eufória érzékcsalódások emocionalitás evés extrapiramidális mozgások endokrin szabályozás

Droghatások lokalizációja Naloxon Kokain DOPAMIN AP Kokain DOPAMIN Naloxon Ópiát DOPAMIN AP Ópiát DOPAMIN

Az eufória anatómiája (SZÉKELY J: ábrája) Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 PFC LH ventralis tegmentalis area LC noradrenalin nucleus accumbens ventralis pallidum dopamin ACh DMT GABA tuberculum olfactorium, septum, amygdala, med.prefrontalis kéreg PAG amygdala hippocampus PPN LH lat. hypothalamus LC locus coeruleus PAG periaqueductalis szürkeállomány PFC prefontalis cortex DMT dorzomedialis thalamus PPN pedunculopontin magvak

ANATÓMIA és FUNKCIÓ Nucleus accumbens Ventralis tegmentalis area azonnali megerősítő hatás,jutalmazásra való emlékezés, drogmegvonás során fellépő csökkent mesolimbikus DA aktivitás és a következményes averzív állapot kialakulás Ventralis tegmentalis area jutalmazás előrejelzése Prefrontalis kéreg döntéshozatal , kockázat-megítélés Amigdala-gyrus cinguli- hippocampus érzelmileg hangsúlyos emlékezés, motiváció

Tolerancia biológiai háttere Biokémiai alapja : a receptorok számának kompenzatórikus emelkedése (upregulation) a receptorok számának kompenzatórikus csökkenése ( downregulation) foszforiláció } RECEPTOR + LIGAND G-protein receptor kináz ARRESTIN DYNAMIN ?

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK: A főbb drogok molekuláris támadáspontjai Pszichostimulánsok Cannabinoidok (CB-1) Opiátok (m-opioid) Dopamin ( D1 / D2 ) Alkohol Barbiturát BDZ PCP Barbiturát Alkohol K+ GABA A NMDA GPCR sejtmembrán citoplasma sejtmag Gi/o Gs/olf AC Cl- Ca2+ Na+ Ca2+ cAMP ATP Alkohol(etanol) PROTEIN KINÁZOK AKTIVÁLÁSA TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK: CREB,JUN,FOS,DFOSB A főbb drogok molekuláris támadáspontjai DNS

Pszichoaktív anyagok (ópiátok és más drogok) Receptorok elsődleges hírvivők SEJTMEMBRÁN G-protelnek csatoló tényezők cAMP cGMP Ca2+ PI másodlagos hírvivők Protein-kinázok Foszfoproteinek harmadlagos hírvivők Összetett fiziológiai válaszok CREB-jellegű transzkripciós faktorok harmadlagos hírvivők FOS-jellegű transzkripciós faktorok Célgének pl.: G-proteinek, adenilát-cikláz, cAMP-kináz, tirozin-hidroxiláz, más foszfoproteidek negyedleges hírvivők Idegrendszeri funkciók addikcióhoz vezető változásai Ujváry I, PH 1995

POST, 1994 KÖVETKEZMÉNYES ANATÓMIAI ELVÁLTOZÁSOK CÉLZOTT GÉNTERMÉKEK: IONCSATORNÁK,RECEPTOROK,JELFEHÉRJÉK, SEJTVÁZFEHÉRJÉK, VEZIKULAFEHÉRJÉK POST, 1994

Neurokémiai változások D2 receptor orbitofrontalis kéreg gyrus cinguli Kokain Neurokémiai változások D2 receptor orbitofrontalis kéreg gyrus cinguli DA,SE uptake site D2 transporter prefontalis kéreg DA depléció hyperprolactinaeamia hypofízis volumen Funkcionális változások prefrontalis hypofunkció- neurocognitív károsodás rCBF frontalis kéreg basalis ganglionok rCBF ACA,ACM eltérő érzékenysége Csökkent glukóz metabolizmus OFC Strukturális változások atrófia cerebri prefontalis lebeny volumen hypofízis volumen Funkcionalitas-viselkedésváltozás executív funkciók károsodása ( ítélőképesség csökkenés, előretervezés, döntéshozatal, fluencia,gátlási funkciók csökkenése) kóros viselkedés, betegség (apátia, eufória,depresszió, compulsiók, irritabilitas, paranoiditas) Akut hatás Krónikus hatás

Csökkent glükóz metabolizmus (PFC,Gyrus cing.) Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005 Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál

Ventralis tegmentalis area (VTA) Dynorphin β-endorfin - - - DA GABA Nucleus accumbens Ventralis pallidum Ventralis tegmentalis area (VTA)

SZENZITIZÁCIÓ ELLENADAPTÁCIÓ EUFÓRIA Idő DISZFÓRIA Székely J.,1997

PTSD tünetek súlyossága ÁTLAG ÉRTÉK TÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁN

Alkohol és drog abúzus időbeli alakulása ABUZíV NAPOK / HÓ A MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEK