A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai háttere Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ

Örökletes neuropathiák klinikai osztályozása

Charcot-Marie-Tooth betegség osztályozása Domináns típusok Autoszómális recesszív típusok 25<MNCVs<40m/s (férfiak) MNCVs <30m/s MNCVs>40m/s MNCVs<30m/s MNCVs>40m/s 30 <MNCVs (nők) CMT1A CMT1B CMT1C CMT1D ? CMTX CMT2 CMT4 AR axonal CMT 17p11.2 1q23 16p13 10q21 Xq13-21 1p35-p36 8q21.1 1q21 3q13-22 11q22 8q21.1 8p21 5q23-q33 19q13.3 7p14 8q24 8q13 7q11-q21 ? 10q21 ? 11p15 ? PMP22 Cx32 LMNA P0 EGR2 KIF1B NF-L 19q13 NDRG1 GDAP1 ? EGR2 GDAP1 MTMR2 PRX O. Dubourg, 2002

Örökletes neuropathiák genetikai háttere I.

Örökletes neuropathiák genetikai háttere II.

Az AD CMT típusok genetikai háttere CMT1A Periferiás Myelin Protein 22 (PMP22), compact myelin * gén duplikáció (1.5 Mb tandem repeat): 75% funkció-nyeréses mutációk (gén dózis hatás) * domináns pontmutációk (>40): 25% funkció-nyeréses mutációk (domináns-negatív hatás) CMT1B Myelin Protein Zero (P0) pontmutációi (>80 ) compact myelin, funkció-vesztéses, ill. -nyeréses mutációk DSS PMP22 duplikáció és/vagy P0 pontmutáció, vagy egyéb gének (súlyos CMT1-nek tekinthetõ) CMTX Connexin 32 (Cx32) gén pontmutációi (>65) noncompact myelin, gap junction protein HNPP PMP22 egyik kópiájának deléciója (80%) (CMT1A mutáció reciprok formája) * pontmutációk is (csonkolt fehérjék)

Az AD CMT típusok fenotípusa; genetikai tanácsadás Fenotípus jellemzők: tünetek még adott családon belül is változnak genotípus-fenotípus korreláció bonyolult penetrancia nem teljes CMT X: nők csak enyhe tünetek v. tünetmentesek, minimálisan csökkent MNCV férfiak súlyos tünetek Genetikai tanácsadás lehetséges, prenatális analízis csak körültekintéssel

A myelinizált axon molekuláris szerkezete a CMT betegségben szereplő fehérjékkel Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003

A Cx32, P0, PMP22, ERG2 és NEFL fehérjék mutációinak lokalizációja Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003

Diagnosztikai DNS vizsgálat folyamata CMT1-ben 1. PMP22 duplikációk vizsgálata (CMT1A 75%-a) 1.5 Mbp szakasz egyenlőtlen crossing overjének eredménye meiosis során 5 génpróbával Southern hibridizálás, fragmentumok denzitása alapján 2. PMP22 pontmutációk (CMT1A 25%-a) SSCP analízis, szekvenálás 3. Cx32 mutációk keresése (CMT1-típusú esetek ~ 15%-a) családfa elemzés: nem lehet apa→fiú transzmisszió teljes kódoló régió szekvenálása 4. P0 pontmutációk (CMT1B) SSCP analizis, szekvenálás

PMP22 CMT1A/HNPP Autoszómális domináns, variabilis penetranciával Genetikai háttér Autoszómális domináns, variabilis penetranciával 17p11.2 régió PMP22 gén duplikációja/deléciója Egyenlőtlen crossing over a homológ 17. krom. között distalis CMT1A-REP 1.5 Mb regió chimera CMT1A-REP PMP22 proximalis CMT1A-REP Centromer CMT1A HNPP

CMT 1A: 17p11.2 duplikáció kimutatása 5.5 4.4 pEW401 2.8 2.7 pVAW409 10.5 5.4 pVAW412 C Msp1 C

A CMT genetikai vizsgálatainak hazai tapasztalatai