Diabetes mellitus (cukorbetegség)

Epidemiológiai adatok: A diabetes prevalenciája 5% 8% 3% 14% 4% www.idf There is still no data from a large part of the world

1-es és 2-es típusú cukorbetegség (diabetes mellitus) INZULIN A hasnyálmirigy Langerhans szigeteinek béta sejtjei által termelt hormon Pre-proinzulin, majd proinzulin képződik, a proinzulin közepéből hasad ki a C-peptid, mely az inzulinnal együtt szekretálódik, így alkalmas az inzulin szekréció megítélésére A felnőttek napi inzulinigénye kb. 40 E Az inzulin elválasztás két módja: Bazáls inzulinszekréció Étkezéshez kapcsolódó inzulinszekréció

Az inzulin hatásai Máj A glikogén szintézis fokozása A lipogenezis fokozása A glükoneogenezis gátlása Harántcsíkolt izom A glükózfelvétel és metabolizmus serkentése A protein szintézis fokozása A zsírsav oxidáció gátlása Zsírszövet A lipolízis gátlása

Az inzulin receptor Tetramer fehérje, mely két alfa és két béta alegységet tartalmaz. A béta alegységek tirozin kináz aktivitással rendelkeznek. Inzulin hiány esetén az alfa alegységek gátolják a béta alegységek tirozin kináz aktivitását.

Az inzulin jelátviteli kaszkád és a glükóz transzport Az inzulin receptor (IR)/ IR szenzitív fehérje (IRS)/foszfatidil inozitol 3 kináz (PI(3)K)/ Akt útvonal aktiválásának hatására a glükóz transzporter-4 (Glut4) tartalmú vezikulák a citoplazmatikus kompartmentből a plazmamembránba Vándorolnak, ami a glükóz transzport fokozását okozza

Diabetes mellitus A szénhidrátanyagcsere krónikus, részben örökletes, részben egyéb faktorok által meghatározott zavara. Két legfontosabb típusa: 1-es típusú (korábban inzulin dependens: IDDM) 2-es típusú (korábban nem inzulin dependens: NIDDM)

A SZÉNHIDRÁTANYAGCSERE-ZAVAROK ETIOLÓGIAI KLASSZIFIKÁCIÓJA (WHO, 1999) 1-es típusú DM (béta-sejt károsodás következtében általában abszolút inzulinhiány áll elő) - autoimmun mechanizmusú - idiopathiás 2-es típusú DM (a diabetes széles tartományát átfogja, a dominálóan inzulinrezisztencián alapuló, relatív inzulinhiánnyal társuló formáktól, az elsődlegesen szekréciós zavarra visszavezethető, inzulinrezisztenciával társuló vagy anélkül megjelenő formákig) Gesztációs diabetes (a terhesek kb. 3%-a)

1-es típusú 2-es típusú Korábbi elnevezés Inzulindependens (IDDM) Nem inzulindependens (NIDDM) Gyakoriság A DM esetek <10%-a A DM esetek 90%-a Pathogenesis A pancreas Langerhans szigetek béta-sejteinek pusztulása autoimmun folyamat miatt, inzulinhiány Az inzulinszekréció zavara vagy inzulinrezisztencia Hajlamosító tényezők Pozitív családi anamnaesis, HLA DR3/DR4 Elhízás, hyperlipidaemia (metabolikus szindróma), pozitív családi anamnaesis Testfelépítés sovány Általában túlsúlyos vagy elhízott Kezdet Gyakran hirtelen Lassú, fokozatos Életkor 15-24 év 40 év felett Béta-sejt <10% Mérsékelten csökkent Plazma inzulin/c-peptid Alacsony vagy hiányzik Kezdetben magas Autoantitestek (ICA, GADA) + - Anyagcsreállapot labilis stabil Ketózisra való hajlam erős csekély Szulfanilurea hatása nincs jó inzulinkezelés szükséges Csak a pancreas kimerülését követően szükséges

1-ES TÍPUSÚ DIABETES korai stádiumban autóimmun folyamat kimutatása lehetséges (antitestek: szigetsejt-, anti-GAD-, tirozinfoszfatáz-, vagy inzulin ellenes) gyermekeknél és serdülőknél napok alatt alakul ki fiatal felnőttekben látens autoimmun formaként (LADA latens autoimmune diabetes in adults) más autoimmun betegségekkel társulhat ( Basedow-Graves-betegség, Hashimoto-thyreoiditis, Addison-kór) Idiopathiás esetek is előfordulnak, főleg ázsiai és afrikai embereknél fordul elő

2-ES TÍPUSÚ DIABETES Károsodott inzulin elválasztás A béta sejtekben islet-amyloid-polypeptide (IAPP) nevű polipeptid rakódik le Csökkent inzulinhatás (inzulinrezisztencia) Az inzulin receptor károsodása A posztreceptor mechanizmusok károsodása A 2DM gyakran társul hipertoniával, hiperlipidémiával és elhízásssal (metabolikus szindróma) Hajlamosító tényezők: Túlzott táplálékfelvétel és elhízás, stressz, fertőzés, trauma, stb…

EGYÉB SPECIÁLIS DIABETES-FORMÁK Béta-sejt-működés genetikai zavarai (MODY 1,2,3) Inzulinhatás genetikai zavarai pancreas exocrin állományának megbetegedései (pancreatitis chronica) Endocrinopathiák (acromegalia, Cushing-kór, phaeochromocytoma, hyperthyreosis, stb…) Gyógyszerek (glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok, diazoxid, thiazidok) kémiai anyagok Infekciók (kongenitális rubeola, CMV fertőzés) Immungenezis (inzulinreceptor-ellenes antitestek) néhány genetikai szindróma részeként (Down, Klinefelter, Turner szindrómák)

Nem specifikus tünetek: Fáradtság, teljesítménycsökkenés Az átmeneti hypoglycaemiás periódusokban: Éhségérzet, izzadás, fejfájás Hyperglycaemia, glucosuria, osmotikus diuresis miatt: polyuria, polydipsia, szomjúságérzés, szájszáradás Fogyás Az elektrolitháztartás zavara miatt: éjszakai lábgörcs, látászavar Bőrtünetek: viszketés, bakteriális és gombás fertőzések Potenciazavarok, amenorrhoea

A DIABETES MELLITUS DIAGNÓZISA Vércukorszint meghatározás indokolt Klasszikus tünetek megléte esetén polyuria polydipsia megmagyarázhatatlan fogyás pruritus vulvae balanitits súlyos tudatzavar, coma

A DIABETES FELISMERÉSEKOR teljes körű fizikális vizsgálat: testsúly, vérnyomás, láb ( talp deformitások, gombásodás, bokaartériák tapintása, neuropathia ellenőrzése hangvillával), EKG szemfenék vizsgálata laboratóriumi: vércukor éhomra és posztprandialisan, szérum össz-koleszterin, HDL-koleszterin, triglicerid, kreatinin, vizelet cukor, aceton, üledék, kvantitatív albuminürítés, HbA1c betegoktatás megkezdése diétás tanácsadás oralis antidiabetikumok alkalmazásának elmagyarázása vércukor önellenőrzés megtanítása inzulin terápia betanítása

Vércukormeghatározás: stádium Éhgyomri vércukor Nem éhgyomri vércukor Orális glukóz tolerancia teszt (OGTT) 75 g normális <6,1 mmol/l 120 perces érték <7,8 mmol/l Csökkent glucose tolerancia 6,1-7,0 mmol/l 120 perces érték 7,8-11,1 mmol/l Diabetes mellitus >7,0 mmol/l >11,1 mmol/l 120 perces érték >11,1 mmol/l

Orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) Éhgyomorra (legalább 10 óráig ne egyen előtte) 75 g cukrot fogyasztanak 1 pohár vízben oldva, vércukor meghatározást végzünk a 120. percben Ne legyen akut lázas betegsége Nőknél ne a menses időpontjában Nem alkalmas: gyomor-vagy vékonybél resectio után, AMI, a hyperglycaemiát okozó gyógyszerszedők esetén Nem szükséges: ha már az éhgyomri alapérték is kóros

KÁROSODOTT GLUKÓZREGULÁCIÓ IFG - IMPAIRED FASTING GLYCAEMIA ÉS IGT - IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE az anyagcsere köztes állapota a normális glukóz – homeostasis és a diabetes mellitus között egymással nem helyettesíthető fogalmak az IFG az éhomi - , az IGT a postprandialis állapotnak az élettanitól való eltérése mindkettő a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának fokozott kockázatát jelenti követéses vizsgálatok szerint a két kórformában szenvedők diagnózis után 5 évvel 30-40 %-ban 2–es típusú cukorbeteggé vállnak ebben a populációban gyakoribb a cardiovasculáris betegségek előfordulása is ( főleg az IGT!)

További laborvizsgálatok Inzulin és C-peptid meghatározás Vizelet glucose meghatározás Hemoglobin A1c (HbA1c)(4-8 hét), fruktózamin (2 hét) Microalbuminuria meghatározása Autoanititestek (ICA)

KOMPLEX TERÁPIA ALAPELVEI hyperglikémia korrigálása - éhomi hyperglikémia normalizálása - posztprandialis hyperglikémia mérséklése diszlipidémia korrigálása - triglicerid szintek normalizálása - LDL-koleszterin csökkentése - HDL-koleszterin emelése normális vérnyomás tartása a fokozott trombogenezis csökkentése 1-3 havonkénti „partneri˝ beteggondozás ( oktatás, kockázati tényező monitorozás )

A HYPERGLIKÉMIA KEZELÉSÉNEK MÓDJAI étrend – életvitel módosítás ( 1DM és 2DM) oralis antidiabetikus kezelés (2DM) inzulin kezelés (1DM és 2DM)

ÉTREND – ÉLETVITEL MÓDOSÍTÁS esetek 95%-ban központi probléma a testsúlyfelesleg ajánlott étrend: -1300-1500 kcal, 160-180 g CH -1800-2000 kcal, 200-220 g CH fokozott fizikai aktivitás - heti 5 napon át 40-50 perces gyaloglás - felvonó helyett gyalog járjon - rövid távon ne vegyen igénybe gépkocsit, vagy tömegközlekedési eszközt - csökkentse a TV nézést

MIKOR ÉS HOGYAN ALKALMAZHATÓK AZ ORALIS VÉRCUKORCSÖKKENTŐK? oralis terápiát kezdünk, vagy a terápiában tovább lépünk, ha: éhomi vércukor legalább 2-szer > 7 mmol/l és/vagy étkezés után 60-90 perccel > 9 mmol/l HbA1c > 7 % az oralis kezelés kiválasztásának szempontjai: a becsülhető inzulin rezisztencia a becsülhető inzulin szekréciós zavar alapján

MIKOR ÉS HOGYAN ALKALMAZHATÓK AZ ORALIS VÉRCUKORCSÖKKENTŐK? dominánsan inzulinrezisztens ( obes ) kezelés indítása: metforminnal / alfa-glukozidáz-gátlóval dominánsan inzulinszekréciós zavarnál ( sovány) kezelés indítása: inzulin-szekretagoggal glinid/szulfanilurea monoterápia esetén a választott gyógyszer adagja a megengedett maximális értékig emelhető, ha kellő hatás nem mutatkozik kombinált kezelés

AZ ORALIS ANTIDIABETIKUMOK HATÁSMECHANIZMUSA a glukóz felszívódás lassítása az inzulinszekréció fokozása a hepatikus glukóz leadás mérséklése ( az inzulinrezisztencia csökkentése révén ) a perifériás inzulinhatás fokozása ( az inzulinrezisztencia csökkentése által )

Csökkentik a vércukrot Csökkentik a szénhidrátok felszívódását a gyomor-béltraktusból: akarbóz Csökkentik a glukóz leadását a májban : metformin, glitazonok Csökkentik a vércukrot Fokozzák az inzulin elválasztását a hasnyálmirigyben: szulfanilureák, glinidek Csökkentik a perifériás inzulin rezisztenciát a zsírszövetben ill. az izomban : glitazon, metformin

HAZAI ORALIS ANTIDIABETIKUMOK I Hatástani csoport Készítmény Név Hatóanyag mg Adagolás tbl/nap Biguanidok metformin Merckformin Adimet Meforal Metfogamma 850 500, 850 2-3x1/2-1 buformin Adebit 50 3x1-2 Alfa-glukozidáz gátló acarboze Glucobay 50, 100 3x1/2-1 Glinidek repaglinid nateglinid NovoNorm Starlix 1, 2 60, 120, 180 2-3x1 Glitazonok rosiglitazon pioglitazon Avandia 4, 8 15, 45 1x1

HAZAI ORALIS ANTIDIABETIKUMOK II Hatástani csoport Készítmény Név Hatóanyag mg Adagolás tbl/nap Szulfanilureák gliclazid Diaprel, Gluctam Diaprel MR 80 30 2x1/2-2 1x1-4 glibenclamid Gilemal Gilemal-mikro Glibenclamid Glucobene 2.5, 5 3.5 1.75, 3.5 1-2x1/2-2 2-3x1, 2x2 glipizid Minidiab 5 1-3x1 gliquidon Glurenorm 2-3x1 glimepirid Amaryl 1, 2, 4, 6 1

A VÉRCUKORCSÖKKENTÉS TÍPUSA ALAPJÁN MEGKÜLÖNBÖZTETÜNK a dominánsan az éhomi hyperglikémiát mérséklő készítményeket: metformin, glitazon, szulfanilureák a dominánsan a posztprandiális hyperglikémiát csökkentő szereket: akarbóz, glinidek

KOMBINÁLT KEZELÉS szulfanilurea vagy glinid + metformin szulfanilurea vagy glinid + acarbose metformin + acarboze metformin + glitazon metformin + acarboze + glitazon metformin + szulfanilurea + glitazon Nappal oralis antidiabetikum – éjjel („bedtime”) közepes hatástartamú inzulin

INZULIN KEZELÉS Az inzulinkezelés indikációi: 1-es típusú diabetes mellitus 2-es típusú diabetes mellitus: ha a diéta + orális antidiabetikusm adásával már nem érhető el megfelelő glükózanyagcsere Terhesség: ha a diéta önmagában nem elegendő Diabeteses szövődmények Perioperatív szakban vagy intenzív terápiás beavatkozások idején

INZULIN KEZELÉS Inzulin készitmények: vércukorcsökkentő hatás szerint éhomi vércukorszintet csökkentők: az NPH típusú inzulinok ( Inzulatard, Humulin N) a közepes hatástartamú cinkinzulinok ( Monotard, Humulin L) hosszú hatású cinkinzulin ( Ultratard ) hosszú hatású analóg glargin inzulin ( Lantus ) postprandialis vércukorszintet csökkentők: a gyorshatású inzulinok ( Actrapid, Humulin R ) az extragyorshatású inzulin analógok, liszpro, aszpartát inzulinok ( Humalog, NovoRapid ) hatáskezdet és hatástartam szerint ( gyorshatású, közepes hatástartamú és hosszú hatású inzulinok )

INZULIN KEZELÉS nappal oralis antidiabetikum – éjjel ˝bedtime˝ napi kétszeri inzulin adás napi háromszori inzulin adás intenzív inzulin kezelés: négyszer/ ötször naponta obeseknél 1 – 3 × 500/850 mg metformin post.pr.hipoglikémia esetén étkezésekhez 50/100 mg akarbóz + +

INTENZÍV INZULIN KEZELÉS napi négyszer/ötször adott inzulinnal

Akut szövődmények: Diabeteses ketoacidosis Okai: abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio Jellemzői: hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis

Ketoacidosis : tünetek nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I.13

Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei: idegesség, remegés, gyengeség, izzadás fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet eszméletvesztés I.12

Diabetes szövődmények Késői, krónikus szövődmények Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I.11

Diabetes szövődmények

A FOKOZOTT TROMBOGENEZIS CSÖKKENTÉSE aszpirin, ticlopidin, vagy clopidogel alkalmazása a 40 év feletti cukorbetegeknél makrovaszkuláris szövődmények - szív – érrendszeri artériák megbetegedése - cerebralis artériák megbetegedése - perifériás obliteratív arteriosclerosis mikrovaszkuláris szövődmények - retinopathia - nephropathia - neuropathia

DISZLIPIDÉMIA KORRIGÁLÁSA >1.7 mmol/l triglicerid esetén fibrátot >5 mmol/l összkoleszterin esetén sztatint ha triglicerid szint, az összkoleszterin és az LDL is emelkedett, akkor fibrát – sztatin kombináció, ill. atorvastatint kell adni

TENZIÓ NORMÁLIS SZINTRE HOZÁSA ÉS NORMÁLIS SZINTEN TARTÁSA célérték 135/85 Hgmm kettes, vagy hármas kombináció alkalmazása ACE - gátló + kisdózisú thiazid diuretikumok + Ca²+ csatorna blokkolók ritkán adható β-blokkoló, vagy ARB mellé nephropathia megelőzésére ACE – gátlót és ARB adhatunk stroke kockázatának csökkentésére is alkalmas az ACE - gátlók

ÉVENTE SZÜKSÉGES teljes körű vizsgálat ( mint első alkalommal ), különös tekintettel a láb vizsgálatára, valamint a hangvilla teszt elvégzésére szemfenék ellenőrzés ( minimum egyszer ) teljes körű laboratóriumi vizsgálatok (mint első alkalommal kezelés áttekintése önellenőrzési technika ellenőrzése HbA1c 1-es típusú és inzulinnal kezelt 2-es típusú betegeknél évi legalább 4 alkalommal szérum lipidek vizsgálata évente egyszer ( ha emelkedett, vagy antilipémiás kezelésben részesülő egyéneknél gyakrabban )