Súlyos colitis ulcerosa és biológiai terápiája - esetismertetés - XVIII. Pest Megyei Orvosnapok Budapest 2009. november 5-7. Súlyos colitis ulcerosa és biológiai terápiája - esetismertetés - dr. Lőrincz Magdolna, dr. Kleszky Miklós, dr. Szalóki Tibor Jávorszky Ödön Kórház Vác

Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa a vastagbél és a rectum visszatérő fekélyes gyulladásos betegsége. Jellemzően distalis folyamat Tünetei: véres hasmenés, görcsös hasi fájdalom, étvágytalanság és testsúlycsökkenés Szövettani szempontból a nyálkahártya diffúz, fekélyes gyulladása crypta abscessusokkal, gyulladásos infiltrációval. A kehelysejtek száma csökkent.

Colitis ulcerosa Súlyossági fokai 6 ≤ székletürítés/nap, vérzés testhőmérséklet ≥37,5 °C tachycardia: P>90/min Anaemia: hgb<7.5 g/dl süllyedés>30 mm/h Enyhe: székletürítés<4/nap, ritkán jelentkező enyhe vérzés láz, tachycardia nincs mérsékelt anaemia süllyedés<30 mm/h Középsúlyos

Súlyos Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa extraintesztinális manifesztációi Típusos extraintesztinális manifesztációk: szem: anterior uveitis, episcleritis/scleritis mozgászervi: perifériás arthritis (I. típ.: pauciarticularis, II. típ.: polyarticularis) axialis arthritis: sacroileitis, spondylitis hepatobiliaris: cholangitis, PSC, reaktív NASH, cholelithiasis bőr

Colitis ulcerosa extraintestinalis manifesztációi Egyéb extraintesztinális manifesztációk: csontrendszer: osteoporosis haematológiai: anaemia, neutropaenia thromboemboliás: coagulopathia, thrombophilia neurológiai: periferiás neuropathia, epilepsia, stroke autoimmun kórképek: vasculitis (PAN, TAA, GCA), dermatomyositis, SLE pancreas: pancreatitis, pancreas insuff. vese: nephrolithiasis, interstitialis nephropathia, cystitis tüdő: vasculitis, fibrotizáló alveolitis szív: myocarditis, pericarditis amyloidosis malignitás: NHL, myelodysplasia

Gyulladásos bélbetegségek bőrtünetei A bőrmanifesztációk incidenciája Crohn-betegségben 15-20%, colitis ulcerosában 10% Az IBD-hez asszociált bőrelváltozások két fő csoportja: Specifikus laesiok: •szoros összefüggést mutatnak a bélbetegséggel, •Szövettanilag a belekéhez hasonló granulomatosus gyulladás képét mutatják /perianalis fistulák, abscessusok, oralis Crohn-betegség, metastaticus Crohn-betegség, cheilitis granulomatosa/

Gyulladásos bélbetegségek bőrtünetei Reaktív laesiok: az átlagnál gyakrabban fordulnak elő gyulladásos bélbetegségben, de egyéb szisztémás betegséghez is társulhatnak •pyoderma gangrenosum •erythaema nodosum •pyostomatitis vegetans •sweet-szindróma •szájnyálkahártya aphták •vesiculopustularis eruptio •vasculitisek

Gyulladásos bélbetegségek bőrtünetei Malabsorptio bőrtünetei: •acrodermatitis enteropathica (cink-hiány) •purpura (C-, K-vitamin) •stomatitis, cheilitis, glossitis (B-vitaminok) •pellagra (nikotinamid) •száraz bőr (esszenciális zsírsavak) •haj-és körömnövekedési zavar (biotin, proteinek) •glossitis, cheilitis angularis, furunculosis (Fe) A terápia következtében kialakuló bőrtünetek: •gyógyszer exanthema •szteroid-acne •candidosis •peristomalis dermatitis Egyéb laesiok: •epidermolysis bullosa acquisita •psoriasis •vitiligo •acne fulminans

ESETISMERTETÉS K.I. 41 éves férfibeteg ▪ Anamnézisében lényeges megbetegedés nem szerepel ▪ 1996 óta ismert, rectumot valamint a colon sigmoideumot érintő colitis ulcerosa (endoscopia + szövettan) ▪ Kezdetben per os sulfasalazint ill. mesalazint szedett ▪ Systemas ill. oralis szteroid terápiában 1997 január óta részesül (rectalis alkalmazás az incontinentia miatt nem volt lehetséges) ▪ Állapota gyakran fluktuált, gyakori vérzéses panaszok → max. dózisú azathioprine ▪ Időközben cataracta, osteopenia, hypertonia alakult ki

ESETISMERTETÉS BŐRTÜNETEK: 1990 óta több alkalommal kezelték bőrgyógyászaton alsó végtagi bőrelváltozások miatt („mycosis, ekzema”) 2006: alsó végtagi ulcerativ elváltozások progressziója → Dg: pyoderma gangrenosum Lokalis kezelés és per os ofloxacin terápia (lényegi javulás nem volt, a bőrelváltozások a beteg életminőségét jelentősen befolyásolták) GYÓGYSZERVIZSGÁLAT: A beteget 2006 októberében gyógyszervizsgálatba randomizáltuk vizsgálatban visilizumab hatását vizsgáltuk súlyos, steroid refracter colitis ulcerosában A beteg két egymást követő napon 375 mcg visilizumabot kapott (5 mcg/tskg) iv. Mellékhatás: láz (cytokin release syndrome)

Pyoderma gangrenosum kezelés előtt:

Pyoderma gangrenosum

Pyoderma gangrenosum

Pyoderma gangrenosum •Brunsting és mtsai írták le 1930-ban •Legismertebb IBD-vel asszociált bőrbetegség •Etiológiája ismeretlen (autoimmun, abnormis neutrofil kemotaxis?) •Az esetek közel 50-78%-ában szisztemás betegséghez társul - IBD - Rheumatoid arthritis - Myeloproliferativ betegség - Malignoma - SLE - bakteriális/vírus infekció •A betegek 36-50%-a IBD-ben szenved - Colitis ulcerosában 1-2%, Crohn-betegségben 0,5% az előfordulása •Leggyakrabban az IBD aktív fázisában alakul ki, de évekkel megelőzheti az első béltüneteket, sőt felléphet total colectomia után is •Jellemző laborlelete nincs

Pyoderma gangrenosum Makroszkóposan: •leggyakrabban az alsó végtagokon jelentkeznek livid vörös csomó vagy abscessus formájában •gyakran különböző traumák hatására alakulnak ki (contusio, rovarcsípés) •az elsődleges jelenségek gyorsan szétesnek, majd livid szegéllyel terjedő fájdalmas ulcerációkká alakulnak •szegélye multiplex kis abscessusokkal tűzdelt •fekélyalap necrosissal fedett Mikroszkóposan: neutrophil dermatosis képe (nem specifikus)

Pyoderma gangrenosum PG fő klinikai variációi Klasszikus PG: jellegzetes fekélyek főként az alsó végtagokon •főleg IBD, rheumatoid arthritis a társuló betegség •a bőrelváltozások megelőzhetik, követhetik vagy szimultán társulhatnak a fenti betegségekkel •néhány IBD asszociált esetben a bélbetegség javulásával a pyoderma tünetei is javulnak Atipusos PG: felületesebb fekélyek leggyakrabban a felső végtagokon (főleg kézhát), fej és a nyak területén •leggyakrabban myeloid leukaemia, myelodysplasia, refrakter anaemia vagy IgA paraproteinaemia előfordulására kell gondolnunk Peristomalis PG: sebészi stomaképzés után a stoma körül fellépő PG •stomaképzés oka lehet IBD, malignitás Idiopathiás PG (40-50%): nincs társuló betegség A másik 50%-ban társuló betegségre is kell gondolnunk

Pyoderma gangrenosum 1. táblázat: Társuló szisztémás betegségek PG-ban •Colitis ulcerosa •Crohn betegség •Rheumatoid arthritis •Szisztémás lupus erythematosus •IgA myeloma •Refrakter anaemia •Leukemia •Myelodysplasiás syndroma •Polycythemia rubra vera •Primer biliáris cirrhosis •Hepatitis

Pyoderma gangrenosum Diagnosztika: • hisztológia nem specifikus (inkább más betegségek kizárását szolgálja) • kórelőzmény és fizikális vizsgálat (GI, izületi betegség vagy malignoma jelei, trombofília tünetei) • tenyésztés • laborvizsgálat (vérkép, vizelet, máj-, vesefunkció, protein elektroforézis, coaguláció vizsgálata – beleértve az antifoszfolipid At szűrést- , cryoglobulin, ANCA, ANA, RF, hepatitis szerológia) • mellkas RTG (fertőzés, szisztémás vasculitisek pulmonális érintettsége) • colonoscopia (a PG-s esetek felében colitis ulcerosát találunk!!) • Peristomalis PG esetében malignitás is felmerül

Pyoderma gangrenosum KEZELÉS 1.- lokális kezelés •ulcusokra nedves gézlapok •agresszív debridement nem javasolt, a folymat romlását is okozhatja (alkalmazása kiterjedt necrosis esetén lehet indokolt) •lokális tacrolimus, pimecrolimus, szteroid, nikotin, cromolin-Na kerültek kipróbálásra szerény eredménnyel (főleg enyhe vagy korai esetekben voltak sikeresek) •próbálták szteroid inj. helyi adását is, de ilyenkor jelentős rizikó a romlás lehetősége is •ha a tenyésztés Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat mutat, ezek általában nem pathogének, így nem szükséges antibakteriális kezelés

Pyoderma gangrenosum 2.- szisztémás kezelés (2. táblázat): 2. táblázat: PG szisztémás terápiájában eddig alkalmazott gyógyszerek •glucocorticoidok •cyclosporin •azathioprin •dapson •methotrexat •sulfapyridin •thalidomid •colchicin •cyclophosphamid •chlorambucil •etanercept •infliximab •adalimumab •tacrolimus •antibiotikumok (minocyclin/doxycycline •nagy adagú intravénás immunglobulin

Pyoderma gangrenosum 3.- Újabb terápiás lehetőségek: •granulocyta és monocyta apheresis → a kezelés hatására a gyulladásos cytokinek közül az Il és a GCSF szintje csökken, ennek alapján felmerül, hogy a fentiek részt vehetnek a PG kialakulásában •biológiai kezelés (infliximab, visilizumab?)

Colitis ulcerosa terápiája salazopyrin és aminoszalicilátok szteroid budenosid cyclosporin azathioprin 6-mercaptopurin methotrexat antibiotikumok, probiotikumok, enterális táplálás

Colitis ulcerosa terápiája Biológiai terápia: anti TNF-α szerek: infliximab, CDP571, CDP870, adalimumab, etanercept antiinflammatorikus cytokinek: IL-10, IL-11 sejtadhézió gátlók: natalizumab, MLN-02, ISIS 2302 (alicaforsen) Th1 polarizáció gátlók: anti-IL-12, anti-interferon-γ (fontolizumab) anti-IL-18 anti-CD3: visilizumab növekedései faktorok: somatotropin, epidermal growth factor, keratinocyta growth factor

VIsilizumab •Humanizált monoclonalis At (IgG2) • A T-dejtek felszíni CD3 regiójának epsilon láncához kötődik • Az Fc regióban két aminosavat megváltoztattak (FcγR-hoz való kötődés csökken) Visilizumab molekula szerkezete

eredmény •A kezelést követő hónapokban mind a colitis ulcerosa, mind a pyoderma gangrenosum jelentős javulást mutatott •MTWSI a kezdeti 15-ről két hónap alatt 8-ra csökkent •Hat hónap múlva a pyoderma gangrenosum csaknem teljesen behámosodott • A későbbiekben a colitis ulerosa ismételten progrediált (egy év múlva MTWSI: 14) • Bőrtünetek másfél évvel a kezelést követően sem jelentkeztek • A beteg életminősége jelentősen javult

eredmény hat hónappal a kezelés után:

összefoglalás Pyoderma gangrenosum estében gondolni kell egyéb szisztémás alapbetegségre is, mely az esetek felében jelen van. Leggyakrabban IBD, myeloproliferatív betegségek valamint arthritis fordul elő. A PG diagnózisa nem specifikus, az egyéb betegségek kizárását jelenti. Az alapbetegség kezelése, helyi és szisztémás glukokortikoid és/vagy immunmoduláns terápia mellett a biológiai szerek is hatékonynak bizonyultak a kezelésben. Ezek közül esetünkben a visilzumab adásával értünk el relatíve gyors és azóta is tartós hatást a PG gyógyulásában (jövő?).

Köszönöm a figyelmet !