Antimikrobás szerek 2. rész. Makrolidok, tetraciklinek, chloramphenicol, metronidazol, clindamycin, fluorokinolonok Kecskeméti Valéria Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Makrolidek I. (erythromycin - Eryc, clarithromycin - Klacid, roxithromycin - Rulid, josamycin- Wilprafen, spiramycin - Rovamycin, azithromycin - Sumamed) Hatásmechanizmus - fehérje szintézis gátlás Hatás típus - koncentrációtól, kórokozótól és csíraszámtól függően baktericid vagy sztatikus Hatásspektrum Streptococcusok, Staphylococcusok, Mycoplasma spp. Chlamydia spp. Ureaplasma urealyticum Legionella spp. Campylobacter jejuni a penicillin rezisztens pneumococcusok között magas a makrolid rezisztencia is a clarithromycin és azithromycin hatékony a Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae és Helicobacter pylori törzsekkel szemben is a spiramycin hatékony a Toxiplasma gondii-val szemben Bakteriális rezisztenica makrolidek között teljes keresztrezisztencia van a linkózamidokkal részleges keresztrezisztencia van Farmakokinetika magas szöveti és intracellularis koncentrációt érnek el (kivéve likvor) a szöveti felezési idő lassabb, mint a szérum felezési idő

Makrolidek II. Interakciók Dozírozás Indikációs terület erythromycin: enzimgátló - a theophyllin, carbamazepin, kumarin, methylprednisolon, cyclosproin metabolizációját gátolja Dozírozás erythromycin esetében előrehaladott májbetegség esetén dózis csökkentés lehetséges Mellékhatások erythromycin motilin szerű hatás cholestaticus hepatitis a motilin szerű hatás a többi 14 tagú gyűrűvel rendlekező makrolidra is jellemző, de lényegesen kisebb mértékben cholestaticus hepatitist elsősorban az erythromycin - estolat észter okoz - allergiás reakciót Indikációs terület penicillin allergia esetén alternatív gyógyszer atípusos pneumoniák Campylobacter - clarythromycin- Helicobacter pylori pozitivitás - spiramycin - terhességi toxoplasmosis

A makrolid származékok jellemzői Szempont erithro spiramycin dirithro roxithro chlarithr azithromycin mycin josamycin mycin mycin omycin rövid terápia x javulás a x x hagyományos spektrumban új kórokozó x x spektrum kedvezőbb x x x kinetika napi egyszeri x x adagolás jobb tolerancia x x x x x

Peptide bond formation Erythromycin Clindamycin DNA supercoil DNA gyrase Quinolones DNA relaxed RNA polymerase mRNA Peptidyl tranferase 50 S ribosomal subunit 30 S ribosomal subunit 30 S initiation complex 70 S initiation complex Peptide bond formation Peptide elongation Rifampin Tetracyclines Aminoglycosides Chloramphenicol Erythromycin Clindamycin DNA polymerase DNA Sites of action of drugs that inhibit microbial nucleic acid and protein synthesis.

Egyéb szerkezetű antibiotikumok Oxazolidinok Szintetikus, klinikai forgalomban lévő származéka a linezolid. Hatásmechanizmus: fehérjeszintézis gátlása (a tRNS kötődése a riboszomához)(30S és 50S alegység). Antibakteriális spektrum: Gram-pozitív aerob és anaerob coccusok, pálcák. Baktericid/bakteriosztatikus. MORSA és vancomycin rezisztens(VRE) staphylococcus. Enterococcus faecalis, faecium (VRE), penicillin rezisztens Streptococcus pneumoniae. Kinetika: per os és iv adható, béltraktusból jól felszívódik. Felezési idő 5 óra. A szervezet vízterében oszlik el. 30%-a metabolizálódik. Széklettel, vizelettel ürül. Dózis napi 2x 600 mg Mellékhatások: fejfájás, gastrointestinális (nyelvelszineződés, izérzés zavar,émelygés, hányás, hasmenés), vérképzőrendszeri zavar (thrombocytopenia, leukopenia), májfunkciós zavar. száj és hüvelyi candidiázis. Indikáció: MORSA, VRE infekciók

Ketolidok Telithromycin 50S alegységhez kötődik, baktericid. Hatásspektruma azonos a makrolidokéval, de az ezekre rezisztens törzsekre(Str. pneumoniae, pyogenes) is hat. Koncentráció-függő hatás. Magas intracelluláris koncentráció. Bélből jól felszívódik. Kevés mellékhatást okoz. Dózis: napi 800 mg. Indikáció: makrolidokhoz hasonló (otthoni légúti infekciók) Chloramphenicol H. influenza okozta meningitis penicillion-cephalosporin rezisztencia, allergia esetén Agytályog (ha metronidazol + cephalosporin nem hat) Anaerob okozta tályog 9 éven aluli gyermekek esetében rickettsiosis kezelésére Intraocularis infekció Streptograminok Természetes ciklikus peptidek. Pristinamycin IA és IIA tisztitott és vízoldékony származéka quinupristin és dalfopristin. Más antibiotikumra rezisztens Gram+ bakt.ra(MORSA, Enterococcus faesium) hat. Csak iv alkalmazható. Multirezisztens Gram+ okozta súlyos fertőzések.

Szulfonamidok és cotrimoxazol Sulfametoxazol, sulfadimidin, Cotrimoxazol, Superseptyl (sulfametoxazol+trimethoprim), Potesept(sulfadimidin+trimethoprim) Hatásspektrum: -a baktérium nukleinsavszintézisének két különböző lépésének gátlása szulfonamid: PABAdihidrofolsav trimethoprim:dihidrofolsavtetrahidrofolsav Antibakteriális spekrum: Gram pozitív coccusok, Gram negativ pálcák, nagy mértékű szerzett rezisztencia miatt indikációs területe beszűkült Indikációs területe: kronikus bronchitis, egyszerű húgyúti infekció, enteritisek, csökkent immunitású betegben fellépő speciális patogén (Pneumocystitis carinii)(AIDS, nagy adag) okozta fertőzés. Farmakokinetika: A kombináció összetevőinek kinetikája hasonló. Orális alkalmazás után jól szívódnak fel. Mindkét anyag metabolizálódik, vesén keresztül ürül. Adagolás: napi 2x 2 tabl. Mellékhatások, interakciók: Gastrointestinális, bőr jelenségek és hematológiai változások. Sok gyógyszerrel (kumarinok, orális antidiabetikumok, cyclosporin) lép interakcióba.

Tetracyclinek I. (doxycyclin) Hatásmechanizmus - fehérje szintézis gátlás Hatás típus - bakteriosztatikus Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Gram negatív bélbaktériumok Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Rickettsia spp., Brucella spp., Vibrio spp., Actinomyces spp. Borelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Burkholderia cepacia Gram pozitív coccusok és a Gram negatív bélbaktériumok között igen magas a szerzett rezisztencia Bakteriális rezisztencia sejtmembrán aktivitás változás Farmakokinetika felszívódása tökéletes jól penetrál szövetekbe (kivéve likvor) hosszú felezési ideje beszűkült vesefunkció esetén a bélen keresztül eliminálódik

Tetracyclinek II. Interakciók több vegyértékű fémekkel kelátot képez Mellékhatások a fog és cont Ca-hoz kötődve csont- és fogfejlődési zavart okoz fotoszenzibilizálás nyelőcsőfekély Dozírozás - terhesség, szoptatás ideje alatt nem adható - 8 éven aluli gyermeknek nem adható Indikációs terület húgyúti infekciók actinomycosis penicillin allergia esetén atípusos pneumonia Lyme-kór febris recurrens brucellosis richettsiosis tularaemia cholera Helicobacter pylori pozitivitás

Metronidazol I. Protozoonok elleni aktivitás Anaerob mikroorganizmusok elleni aktivitás Hatásmód: intracelluláris citotoxikus metabolitok általi DNS károsítás Baktericid Hatásspektrum: Anaerob baktériumok B fragilis Bacteriodes Fusobacteriumok Anaerob coccus Clostridiumok Protozoonok (Trichomonas vag. Giardia) Farmakokinetika: Oralis gyors felszívódás T1/2 7 óra  kumuláció Eloszlás nagy metabolizáció: máj (májelégtelenség) kiürülés: vese

Metronidazol II. Mellékhatások: sok, de enyhe hányinger, fémes íz, hasi fájdalom, nyelvégés, urethra-hűvelyégés, sötét vizelet, neuropathia, izomgörcsök, encephalopathia, alkohol intolerancia Gyógyszerinterakció: alvadásgátlók oralis antidiabetikumok antiepileptikumok terhesség I. trimesterben tilos Klinikai alkalmazás: anaerob fertőzések, vegyes fertőzések (csont, izület) anaerob meningitis protozoon fertőzések Pseudomembranosus colitis

Linkózamidok (clindamycin - Dalacin C) Hatásmechanizmus - fehérje szintézis gátlás Hatástípus - koncentrációtól függően baktericid vagy sztatikus Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok Gram pozitív és negatív anaerobok a penicillin rezisztens pneumococcusok között magas a linkózamid rezisztencia is Bakteriális rezisztencia makrolidekkel részleges keresztrezisztencia Farmakokinetika jól szívódik fel magas szöveti koncentrációkat ér el (a csontban is) nagyobb részt a májban metabolizálódik

Linkózamidok (clindamycin - Dalacin C) (folyt.) Dozírozás - előrehaladott máj- és vesebetegség együttes előfordulása esetén dózis csökkentés szükséges Mellékhatások gastrointestinalis panaszok pseudomembranosus colitis Indikációs terület szájüregi , légúti és hasi (kismedencei)anaerob bőr (acne)és lágyrész infekciók csontinfekciók

Fluorokinolok I. Hatásmechanizmus - DNS gyrase gátlás (norfloxacin - Nolicin, perfloxacin - Péflacine, ofloxacin - Tarivid, ciprofloxacin - Ciprobay) Hatásmechanizmus - DNS gyrase gátlás Hatás típus - baktericid Hatás - idő és koncentráció függő Hosszú postantibiotikus hatás Hatásspektum Gram negatív bélbaktériumok, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria spp., Campylobacter jejuni Lysteria monocytogenes, Bucella spp., Rickettsia spp. Mycoplasma spp., Chlamydia spp. Staphylococcus spp. a norfloxacin és a pefloxacin in vitro hatékonysága kisebb, mint a ciprofloxaciné és ofloxaciné a ciprofloxacin Pseudomonas aeruginosa ellenes hatékonysága a legkifejezettebb Chlamydia trachomatis ellen az ofloxacin hatékonysága a legkifejezettebb Bakteriális rezisztencia - receptor megváltozása Farmakokinetika a norfloxacin kivételével parenteralisan és per os is biztonságosan adhatók a vizeletben, vesében, epéban, prostatában, tüdőben neutrophilekben, macrophagokban és szérumszint magasabb koncentrációt érnek el a pefloxacin és a ciprofloxacin a májban metabolizálódnak.

A fluorokinolonok felosztása és jellemzői Generációk Antimikróbás Kinetikai Klinikai aktivitás tulajdonságok alkalmazás 1. Genráció Gram-negatív rossz GI felszívódás, alsó húgyúti infek ciók, (inolonok): bélbaktériumok csak oralis alkalmaz- nalidixsav  mérsékelt hatóság, sok mellékhat. oxolinsav gyógyszer interakciók, magas napi dózis (2-4g) többszöri adagolás 2. Generációs Gram-negatív rossz GI felszívódás, alsó húgyúti infekciók, fluorokinolonok bélbaktériumok csak oralis enteritisek norfloxacin  jó alkalmazhatóság gyógyszer interakciók 2. Generációs Garm-negatívok  jó GI felszívódás elsősorban Gram-negatív fluorokinolonok kifejezett P-aeruginosa oralis és parenterális okozta szisztémás infekciók pefloxacin  kifejezett egyéb alkalmazhatóság, (kivéve meningitis) ofloxacin nem-fermentáló napi 2-szeri adagolás, ciprofloxacin G-  mérsékelt gyógyszer interakciók Gram-pozitív  kevés mellékhatás intracell. Path.  jó 3. Generációs Gram-pozitív  kifejezett jó GI felszívódás Gram- pozitívok, Gram- fluorokinolonok1 Gram-negatív  jókifejezett oralis és parenteralis negatívok és anaerobok levofloxacin P.aeruginosa  jókifejezett alkalmazhatóság okozta szisztémás infekciók sparfloxacin egyéb nem fermentáló G-  lassú elimináció, napi trovafloxacin kifejezett anaerobok  jó 1- vagy 2 -szeri adagolás grepafloxacin kifejezett intracell. Path:  nincs interakció moxifloxacin kifejezett kevés mellékhatás

Fluorokinolok II. Interakció antacidák a felszívódását gátolják a ciprofloxacin és perfloxacin gátolja a theophyllin metabolizációját Dozirozás - súlyos, nozokomiális pneumoniában a szokásosnál magasabb dózisok adása - az ofloxacin dózisa súlyosan beszűkült vesefunkció esetén csökkenthető terhesség, szoptatás alatt adása nem ajánlott csecsemő-gyermekkorban nem adható (kivéve mucoviscidosis) epilepsiában adása nem ajánlott Mellékhatások gastrointestinalis panaszok nyugtalanság, álmatlanság, (görcsök) fotoszenzibilizálás Indikációs terület húgyúti infekciók gastrointestinalis infekciók légúti infekciók szexuálisan terjedő infekciók csont- és izületi infekciók „diabeteses láb” prostatitis intraabdominalis infekciók (anaerob ellenes szerrel ombinálva) szepszis - a norfloxacin csak húgyúti és gastrointestinális infekciókban ajánlott

Respirációs fluorokinolonok: moxifloxacin, levofloxacin MRS , E. faecalisra és az atipusos kórokozókra(pneumoniae, legionella) is hatnak. Előny: Otthoni légúti infekciók Kíváló aktivitás Nincs keresztrezisztencia

Az új 3. Generációs fluorokinolonok és a ciprofloxacin egymáshoz viszonyított, jellemző in vitro hatékonysága (sperfloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, moxifloxacin) sparfl trovafl grepafl moxifloxacin S. aureus + ++ ++ ++ MRSA/E + + + + S. pneumoniae ++ ++ ++ ++ enterococcusok + + + + bélbaktériumok - - - - Pseudomonas - - - - aeruginosa Xanthomonas maltophilia Acinetobacter spp. Chlamydia spp. Mycoplasma spp. + + + + Legionella spp anaerobok + ++ + + Clostridium difficile      = azonos aktivitás, - = gyengébb, += jobb, ++= sokkal jobb

Összefoglalóan megállapítható, hogy - a fluorokinolonok antibakteriális hatása koncentráció-függő, jellemző paramétere az AUIC; - a kevéssé érzékeny baktériumok okozta kórképek kezeléséhez nagy dózisú fluorokinolonra van szükség; - az AUC/MIC arány nemcsak a klinikai gyógyulás esélyét szabja meg, de a rezisztens baktérium populáció szelektálódásának valószínűségét is; - az additív hatású antibiotikumok kombinációja hatékony terápiát jelenthet a kevéssé érzékeny és monoterápiával nem kezelhető baktériumok okozta infekciókban is.