NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓK Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009

Rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa GYULLADÁSOS FÁJDALOM TÜNETEI AULUS CELSUS Rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa

A FÁJDALOM CSILLAPÍTÁSA Évezredeken át opium 1803: Sertürner: morfin előállitása 1899. aspirin előállítása

Prostaglandin szintézis gátlása ASPIRIN HATÁSMECHANIZMUSA Prostaglandin szintézis gátlása (Vane, 1971)

Sejtmembrán (foszfolipidek) Endoperoxidok (PGG2 PGH2 KORTIKOSZTEROIDOK foszfolipáz A2 Arachidonsav ASPIRIN ciklooxigenáz lipoxigenáz Endoperoxidok (PGG2 PGH2 Hiperoxidok Fájdalom Vazokonstrikció Leukotrienek Thromboxan PGE2 PGF2  PGI2 PGD2 LTB4 LTC4 Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Kemotaxis Bronchus konstrikció Gasztroprotekció

PROSTAGLANDINOK ÉS LEUKTRIENEK HATÁSAI Gyulladás Láz Fájdalom PGE2 Gyulladásgátlás PGD2 LTB4 Kemotaxis PGF2  Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) LTC4 Bronchus konstrikció PGI2 Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Thromboxan Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció

Sejtmembrán (foszfolipidek) Endoperoxidok (PGG2 PGH2 foszfolipáz A2 KORTIKOSZTEROIDOK Arachidonsav lipoxigenáz ciklooxigenáz ASPIRIN Endoperoxidok (PGG2 PGH2 Hiperoxidok Fájdalom Vazokonstrikció Leukotrienek Thromboxan PGE2 PGF2  PGI2 PGD2 LTB4 LTC4 Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Kemotaxis Bronchus konstrikció Gasztroprotekció

Prosztaglandinok szerepe a fájdalom transzmissziójában Hyperalgesia Preoptic area (POA)-EP3 Hypoalgesia Ventromedial hypo- thalamus (VMH)-EP1 PERIFÉRIA Nociceptorok aktiválása PGE2 kis adag-kémiai EP3 nagy adag- hő EP2 PGI2-kémal - IP Thalamus GERINCVELŐ Hyperalgesia PGE2 kis adag - EP3 nagy adag - EP2 PGD2-DP Allodynia PGE2-EP1 PGF2 - FP Pimer afferens Gyulladásos nedv: bradykinin serotonin PG-k Alacsony pH GYULLADÁS Prosztaglandinok szerepe a fájdalom transzmissziójában

Perifériás gyulladásos stimulusra COX-2 SZEREPE GERINCVELŐ Perifériás gyulladásos stimulusra COX-2 INDUKCIÓ

FÁJDALOM TRANSZMISSZIÓ rost • C rost • PG Interneuron Glutamat SP, CGRP Receptor kulcs: NO Glutamat NMDA Non-NMDA NOS Ca2+ NK1 COX-2 PKC EP Hátsó szarvi neuron -, - és -opioid

FÁJDALOM TRANSZMISSZIÓ Szövetkárosodás (bradykinin, PGE2, PGI2) Szenzoros ideg aktiválása Glutamát, SP felszabadulás az afferensekből AMPA, NMDA receptor aktiválás Kálcium beáramlás NO, PG (COX-2) felszabadulás

NSGYG FELOSZTÁSA KÉMIAI SZERKEZETÜK SZERINT 1. SZALICILÁTOK: aspirin, Na-szalicilát, szalicilsav 2. ARILPROPIONSAV SZÁRMAZÉKOK: ibupfen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, flurboprofen 3. ECETSAV SZÁRMAZÉKOK INDOLECETSAV: indometacin, sulindac, etodolac HETEROARYLECETSAV: diclofenac, tolmetin ketorolac 4. FENAMÁTOK mefenaminsav, nifluminsav 6. ENOLSAVAK OXICÁMOK: piroxicam, tenoxicam, meloxicam PIRAZOLON: fenilbutazon, azapropazon, sulfinpyrazon

KÉMIAI CSOPORTOSÍTÁS HÁTRÁNYA Egy csoporton belül eltérő tulajdonságú vegyületek pl. aszpirin, Na-szalicilát Különböző csoportban hasonló tulajdonságú vegyületek pl. diclofenac, ibuprofen

FIZIKO-KÉMIAI TULAJDONSÁGOK 1.1 KÖZÖS TULAJDONSÁG: GYENGE SAVAK Következmény: a. jó felszívódás b. jó penetrálás a gyulladásos szövetekbe c. gyomornyálkahártya károsodás mucosális sejtekben való akkumuláció permeábilitás változás direkt mitochondriális károsodás Kivétel: nabumeton (Relifex) de: aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav proquazon (Biarison) 1.2. KÜLÖNBÖZŐ LIPOID-OLDÉKONYSÁG: különböző központi idegrendszeri mellékhatás (pl. ibuprofen, naproxen, ketoprofen)

FARMAKOKINETIKA 3.1. METABOLIZMUS inaktiválódás de: pl. aszpirin, nabumeton, sulindac aktiválódik PRO-DRUG! reciklizáció ketoprofen, fenoprofen, naproxen, carprofen veszély: veseelégtelnség!!! 3.2. ENTEROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓ: pl. indometacin, sulindac, piroxicam 3.3 FELEZÉSI IDŐ Rövid: pl.: acetilszalicilsav, ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac Hosszú:pl: naproxen, azapropazon, nabumeton, piroxicam, fenilbutazon, ketofenilbutazon, tenoxicam 3.4. SZINOVIÁLIS KINETIKA, AKKUMULÁCIÓ tolmetin, diclofenac, ibuprofen, flurbiprofen,

Reverzibilis-irreverzibilis enzim gátlás KÜLÖNBSÉGEK AZ NSGYG-K HATÁSMECHANIZMUSÁBAN Gyenge - erős enzim gátlás (klinikai hatékonyság - enzim gátlás?) aszpirin - Na-szalicilát? Reverzibilis-irreverzibilis enzim gátlás COX, LOX gátlás (diclofenac, indometacin) COX-1, COX-2 szelektivitás

NEM-PROSZTAGLANDIN FÜGGŐ HATÁSOK: KÜLÖNBSÉGEK A NSGYG-K HATÁSMECHANIZMUSÁBAN 2. NEM-PROSZTAGLANDIN FÜGGŐ HATÁSOK: Leukocyta funkció gátlása pl. indometacin, piroxicam, ibuprofen Egyéb hatások lizoszomális enzim felszabadulás gátlás indometacin, piroxicam superoxid képződés gátlása piroxicam, indometacin gyökfogó hatás fenilbutazon, sulindac

Sejtmembrán (foszfolipidek) Endoperoxidok (PGG2 PGH2 foszfolipáz A2 KORTIKOSZTEROIDOK Arachidonsav lipoxigenáz ciklooxigenáz ASPIRIN Endoperoxidok (PGG2 PGH2 Hiperoxidok Fájdalom Vazokonstrikció Leukotrienek Thromboxan PGE2 PGF2  PGI2 PGD2 LTB4 LTC4 Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Kemotaxis Bronchus konstrikció Gasztroprotekció

NSGYG-K TERÁPIÁS HATÁSAI 1. Analgetikus 2. Gyulladásgátló 3. Lázcsillapító 4. Köszvényellenes 6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin) 5. Nyitott ductus arteriosus zárás (aspirin, indometacin) 7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)

Exogén pyrogen Phagocyta Interleukin-1 Hőközpont PG cAMP LÁZ ASPIRIN Hőközpont PG cAMP LÁZ  hőtermelés  hőleadás

NSGYG-K TERÁPIÁS HATÁSAI 1. Analgetikus 2. Gyulladásgátló 3. Lázcsillapító 4. Köszvényellenes 6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin) 5. Nyitott ductus arteriosus zárás (aspirin, indometacin) 7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)

Lokális Szisztémás COX-1 COX-2 !! gátlása 1.GASZTROINTESZTINÁLIS NSGYG MELLÉKHATÁSAI 1.GASZTROINTESZTINÁLIS Lokális Szisztémás COX-1 COX-2 !! gátlása Kisebb RR: ibuprofen, diclofenac Nagyobb RR: azapropazon, piroxicam, ketorolac

Fiziko-kémiai Farmakodinámiai MEGELŐZÉS Fiziko-kémiai pufferolt készítmények, bélben oldodó preparátumok, nem savas molekulák Farmakodinámiai Szekréciógátlók: omeprazol! NSGYG-PG komplex, Szelektív COX-2 gátlás, NO-t felszabadító NSGYG

Flurbiprofen nitroxibutilészter CHCOO(CH2)4-ONO2 CH3 F Flurbiprofen nitroxibutilészter C O Ketoprofen nitroxibutilészter

2. VESE 3. TERHESSÉG-SZÜLÉS MELLÉKHATÁSOK 2. VESE - veseelégtelenség ritkább: nem-acetilált szalicilsav származékok sulindac - nátrium, folyadék retenció - interstitiális nephritis: 60%-ban fenoprofen 3. TERHESSÉG-SZÜLÉS 4. MÁJ-LÉZIÓK sulindac, pirazolon, indol, propionsav származékok, diclofenac

ibuprofen, sulindac, tolmetin 7. BÖR-REAKCIÓK MELLÉKHATÁSOK 5. HEMATOLÓGIAI MELLÉKHATÁSOK phenylbutazon (RR:43.4), indometacin (RR:49.9) 6. ASZEPTIKUS MENINGITISZ ibuprofen, sulindac, tolmetin 7. BÖR-REAKCIÓK mefenaminsav (10-15%), sulindac (5-10%) 8. PORCKÁROSODÁS lizoszomális enzim liberáció csökkent izületi perfúzió csökkent proteoglikán szintézis (indometacin, naproxen)

NSGYG-K OKZTA PSZICHIÁTRIAI KÓRKÉPEK Gyakoriság: az összes mellékhatások közül 5-10% a gyakorisága Fokozott rizikó: - előzetesen fennálló psychiátriai megbetegedés - szülés utáni periódus Leggyakrabban: indometacin, sulindac celecixib Igen gyors a kifejlődése: 24 órán belül

1992: ELSŐ „LEAD” COX-2 GÁTLÓ VEGYÜLET COX-1, COX-2 ISOENZIMEK FELFEDEZÉSE 1991: COX KÉT TIPUSA: COX-1, COX-2 (Xie és mtsai, 1991; Kujubu et al, 1991) 1992: ELSŐ „LEAD” COX-2 GÁTLÓ VEGYÜLET 1999: ELSŐ SZELEKTIV COX-2 GÁTLÓ A PIACON

Konstitutív gyomorban vérlemezkékben vesében COX-1, COX-2 FUNKCIÓI Arachidonsav Konstitutív gyomorban vérlemezkékben vesében Indukálható citokinek endotoxinok mitogének COX-1 COX-2 indometacin aspirin INDOMETACIN ASPIRIN MELOXICAM NIMESULID CELECOXIB ROFECOXIB Prosztaglandinok

Szelektív COX-2 gátlók hatásos gyulladásgátlók gyomorkárosítás nélkül HIPOTÉZIS és STRATÉGIA Szelektív COX-2 gátlók hatásos gyulladásgátlók gyomorkárosítás nélkül “The pure and simple truth is rarely pure and never simple ” (Oscar Wilde)

COX-2 constitutiv funkciót tölt be COX-1 indukálható DE: COX-2 constitutiv funkciót tölt be COX-1 indukálható

COX-2 CONSTITUTIV Erekben PGI2-t elsősorban COX-2 szintetizálja!!! Vesében vesekeringés, renin felszabadulás - Méh nyálkahártyában, ovulációban, pete implantációban, placentáris angiogenesisben szüléskor - Gyomorban mukozális lézióknál COX-2 indukálódik!

Szinaptikus jelátvitel COX-2 CONSTITUTIV AGYBAN Szinaptikus jelátvitel Nociceptív afferentációra adott complex válasz kordinációban (cortex, hypothalamus, amaygdala, agytörzs)

SZEREPE A GYULLADÁSBAN COX-1 INDUKÁLHATÓ COX-1 SZEREPE A GYULLADÁSBAN (Wallace, 1998) COX-2 knock out egereken gyulladás indukálható, melyet indometacin gátolt, de COX-2 szelektiv gátló nem

2. Kevéssé szelektív COX-1 gátlók ibuprofen 15 paracetamol 7,5 NSGYG FELOSZTÁSA COX-1, COX-2 GÁTLÓ HATÁSUK ALAPJÁN . Relatív szelektív COX-1 gátlók (IC50:COX-2/COX-1) (intakt sejtek) aszpirin 166 indometacin 60 sulindac 100 piroxicam 250 tolmetin 175 2. Kevéssé szelektív COX-1 gátlók ibuprofen 15 paracetamol 7,5 3. COX-1, COX-2 gátlók flurbiprofen 1,3 nabumeton 1,4 diclofenac 0,7 4. Szelektív COX-2 gátlók etodolac 0,1 meloxicam 0,09 nimesulid 0,06 celecoxib 0,00034 rofecoxib, szalicilát

COX-2 gátló hatásuk késöbb igazolódott COX-2 GÁTLÓK ELSŐ GENERÁCIÓ Etodolac, Meloxicam, Nimesulid „Biztonságosabb NSGYG” COX-2 gátló hatásuk késöbb igazolódott

Kötődik a fő csatorna hidrofil zsebében az arginin-513-hoz COX-2 GÁTLÓK Kémiai szerkezet jellemzői: Általában hiányzik a carboxil csoport Szulfon(-SO2-) vagy szulfonamid (-SO2NH2) csoport Kötődik a fő csatorna hidrofil zsebében az arginin-513-hoz

Valdecoxib Lumiracoxib Parecoxib (egyetlen savas coxib) COX-2 GÁTLÓK COXIBOK Celecoxib Etoricoxib Rofecoxib Ciliocoxib Valdecoxib Lumiracoxib Parecoxib (egyetlen savas coxib) (valdecoxib pro-drugja)

Vegyület COX-1/COX-2 arány COX-2 GÁTLÓK Vegyület COX-1/COX-2 arány Celcoxib 30 Valdecoxib 60 Rofecoxib 277 Etoricoxib 344 Lumiracoxib 400

COX-2 GÁTLÓK TERÁPIÁS INDIKÁCIÓI Colorectális cc, polip: ? Mellrák ? Gyomorrák: ? COX-2 UP-REGULÁCIÓ ANGIOGENESIS Alzheimer-kór: ? beta-amiloid plack, mikroglia aktiváció  szabad gyök, citokin, felszabadulás  COX-2 indukáció DE: COX-1 is involválva, jobbbak a nem szelektiv COX gátlók

COX-2 és tumorgenesis Az apoptózis csökkenése a tumoros szövetekben korrelál a COX-2 expressziójával COX-2 stimulálja a tumoros szövet proliferációját COX-2 stimulálja a növekedési faktotok képződését (bFGF, VEGF, PDGF) A fokozott PGE2 képződés immunszupresszív hatású (lymphocyta proliferáció, NK-sejt aktivitás gátlódik).

COX-2 és tumorgenesis (folyt) Familiáris adematosus polipozisban fokozott COX-2 expresszió Premalignis elváltozásokban (leukoplakia, krónikus hepatitis, cervix dysplasia szb.) fokoztt COX-2 képződés COX-2 gátlók preventiv, terápiás al-kalmazása malignus elváltotásokban

COX-2 GÁTLÓK MELLÉKHATÁSAI 1. KARDIOVASZKULÁRIS 4.

COX-2 GÁTLÓK KARDIOVSZKULÁRIS MELLÉKHATÁSAI CLASS-vizsgálat Celecoxib-diclofenac-ibuprofen Nincs különbség a 3 csoport között VIGOR-vizsgálat: Rofecoxib-naproxen MI rizikó nött APPROVe-vizsgálat: Rofecoxib-placebo Nőtt a súlyos thromboembóliás szövödmény

EGYENSÚLYI ÁLLAPOTBAN COX-1, COX-2 EGYENSÚLYI ÁLLAPOTBAN Prostacyclin Thromboxan vazodilatáció, vazokontsrikció antitrombotikus trombozis COX-2 COX-1

Prostacyclin Thromboxan COX-1, COX-2 GÁTLÁS COX-2 block COX-1 block COX-2 COX-1 Prostacyclin Thromboxan vazodilatáció vazokontsrikció antitrombotikus trombozis

COX-2 GÁTLÓK Thromboxán Prostacyclin COX-1 COX-2 block vazokonstrikció, trombózis COX-2 Prostacyclin Vazodilatácio, antitrombotikus

Thromboxan vazokonstrikció, trombózis COX-1 GÁTLÁS (aspirin) COX-1 block COX-2 Prostacyclin vazodilatáció, antitrombotikus COX-1 Thromboxan vazokonstrikció, trombózis

COX-2 GÁTLÓK MELLÉKHATÁSAI 2. RENÁLIS általában nincs különbség a szelektív és nem szelektív COX gátlók mellékhatásában de: idős (beszűkült vesefunkció esetén): akut vese- elégtelenség 3. GYOMOR gyógyulási folyamatok lassulnak 4. PSZICHIÁTRIAI Celecoxib, rofecoxib: zavartság hallucináció, depresszió 4.

TERHESSÉG Koraszülés megelőzés??? COX-2 GÁTLÓK MELLÉKHATÁSAI TERHESSÉG Koraszülés megelőzés??? CELECOXIB: ne adjuk terhesnek, mert COX-2 is felelős a ductus arteriousus nyitottságáért!! (Takahashi, 2000) NIMESULID 27 nappal nyújtotta a terhességet de: oligohydramnion veseproblémák (COX-2 vesében vasodilatator)

Leukotrienek hatásai: ÚJ TERÁPIÁS MEGKÖZELÍTÉSEK COX - 5-LOX GÁTLÓK Leukotrienek hatásai: chemotaxis, neutrofilek adhéziója, szuperoxid anion produkció, IL-5, IL-6, IL-8 produkció, bronchus konstrikció gyomornyálkahártya károsodás 5-LOX - carcinomák progressziója

COX+5-LO GÁTLÁS COX + 5-LOX gátlás Gyulladásgátló hatás NÖ Gyomornyálkahártya károsodás CSÖKKEN LTB4: leukocita adhézió az endothelhez chemotaxis LTC4:  vasculáris permeabilitás

NEM OPIOID ANALGETIKUMOK

PARA-AMINOPHENOL (ANILIN) SZÁRMAZÉKOK ACETANILID, PHENACETIN, PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN) HATÁS : analgetikus antipiretikus NINCS ANTI-PHLOGISTICUS HATÁS! MELLÉKHATÁS: acetaminophen acut májnekrózis (dózis függő, 10-15 g) vese tubularis nerosis hypoglycemiás coma phenacetin vese tubularis nerosis methaemoglobinemia, hemolytic anemia euphoria GYOMORNYÁLKAHÁRTYA IRRITÁCIÓ HYPERSENSITIV REAKCIÓK RITKÁN!

PARACETAMOL-OKOZTA MÁJ NECRÓZIS MECHANISMUSA - nagy dózisk esetében konjugáció kimerül, - oxidázok hatására: N-acetyl-p-benzoquinon, - ez a glutationnal kapcsolódva inaktiválódik, - ha a glutation kimerül májsejt SH csoporthoz kötődik Therápiája: SH vegyület: N-acetylcysteine

PARA-AMINOPHENOL SZÁRMAZÉK ACETAMINOPHEN (PARACETAMOL) Dózis: 150 - 650 mg 2. PHENACETIN Csak kombinációkban

ASPIRIN ÉS SZELEKTIÍV COX-2 GÁTLÓK EGYÜTTADÁSA (lipoxinok)

KÉRDÉS FELVETÉS COX-2 GÁTLÓK FOKOZZÁK A THROMBOEMBOLIÁS RIZIKÓT ASZPIRIN EZT MEGELÖZHETI KOMBINÁLHATÓK(?)

ASPIRIN-TRIGGERED LIPOXIN: (ATL) COX-1 acetiláció irreverzibilis gátlás COX-2 acetiláció: 15-R-HETE 5-lipoxigenaz 15(R)-epi-lipoxin A4 (aspirin-triggered lipoxin: ATL)

ARACHIDONSAV GYULLADÁS GÁTLÁS 5-, 12-, 15-LOX COX-2 ASA 5-, 12-, 15-LOX COX-2 Irreversible acetilació 15R-HETE 5-LOX Lipoxin (LXA4, LXB4) Epi-Lipoxin (ATL) GYULLADÁS GÁTLÁS

ASPIRIN-TRIGGERED LIPOXIN Csökkent leukocyta adhezió az endothelhez Fokozott gastroduodenalis vérátáramlás GASTROPROTECTIV HATÁSA

ASZPIRIN és SZELEKTIV COX-2 GÁTLÓ EGYÜTTADÁSA Az aszpirin-acetilált cyclo-oxigenáz-2 jelentős gasztroprotektív hatást indukál a lipoxin képződésen keresztül. A szelektiv COX-2 gátló aszpirinnel történő együttadása meggátolja az „aspirin triggered lipoxin” képződését GYOMORNYÁLKAHÁRTYA KÁROSODÁS

RHEUMATOID ARTHRITIS NSAID GLÜKOKORTIKOIDOK BETEGSÉG LEFOLYÁSÁT MÓDOSITÓ VEGYÜLETEK (Lassan ható antireumatikumok) VEGYÜLETEK (Lassan ható antireumatikumok) !!!! NSAID, GLÜKOKORTIKOIDOK

COX-1 (piros: Hem, sárga: flurbiprofen

NSGYG kötődése a membránhoz