Antigénbemutató sejtek, antigénfeldolgozás és antigénbemutatás Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

ANTIGÉNEK ~ 107 B lymphocyta— a natív antigén közvetlen felismerése T lymphocyta— a feldolgozott antigén (peptidek) felismerése MHC-val együtt APC

SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor Feldolgozott peptid (lineáris epitóp) Teljes molekula (konformációs epitóp) Antigén Bemutató Sejt MHC

Az antigének felosztása fehérje, szénhidrát, lipid, nukleinsav, makromolekuláris kombinációk partikuláris, szolubilis forrás alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

EXOGÉN ANTIGÉNEK

Antigénbemutató sejtek APC Dendritikus sejtek Makrofágok B lymphocyták . thy epithel

Antigénfelvétel (fagocitózis, endocitózis) A professzionális APC-k sajátosságai Antigénfelvétel (fagocitózis, endocitózis) Az MHC II. –HLA DR, DQ, DP- expressziója A T lymphocyták stimulációja/kostimulációja

NEM ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK EXOGÉN ANTIGÉN RECEPTOROK hatékonyság szénhidrát tartalmú ag Lektinek- mannóz R Ag- antitesttel fedve Fcg R Ag- antitesttel + komplementfaktorral v. csak komplementfaktorral fedve CR Makrofágok, dendritikus, thy epithel sejtek- „mindenevők”

B lymphocyták- „válogatnak” ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK EXOGÉN ANTIGÉN RECEPTOROK Elvileg bármely antigén B-sejt R (felszíni antitest) B lymphocyták- „válogatnak”

B - sejt receptor: szelektál

MHC II érése Endoplazmás retikulumban INVARIÁNS  LÁNC INVARIÁNS  LÁNC stabilizálja az MHC II-t INVARIÁNS  LÁNC Meg kell akadályozni, hogy az újonnan szintetizált saját fehérjék hozzákössenek

pH Sejtfelszín CLIP MHC II és peptidtartalmú vezikulumok fuzionálnak MHC II + invariáns  lánc komplex invariáns  lánc részlegesen lebomlik: az MHC zsebét blokkolja CLIP

Class II associated invariant chain peptide (CLIP)

HLA-DM katalizálja a CLIP leválását 1. Peptid nélkül is stabil dimer 2. Feltölti peptiddel az MHC II-t(mint a TAP MHC I-nél) HLA-DM CLIP HLA-DM HLA-DR MHCII compartment

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC II ~850 kb nem MHC- DP DQ DQ DR DR R 12 4 10 11 R 12 b2a2b1a1 b2a2b3 b1 a1 b a nem MHC- MHC gének

MHC II

APC Th (CD4) Exogén eredetű ag Peptid (10-24 as) MHC II Felismerő sejt: Th (CD4) APC

T cell MHC-II DC

Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

MHC I + endogén peptid citotoxikus T limfocita elpusztít Vírus peptid MHC I

Citoplazmában a fehérjék proteoszómákban bomlanak le

Proteoszóma A citoplazma saját és nem saját fehérjéi FOLYAMATOSAN BOMLANAK LE A proteoszóma a fehérjéket a HIDROFÓB ÉS BÁZIKUS AMINOSAVAK után hasítja el és bocsátja a citoplazmába IFN

ENDOPLAZMÁS RETIKULUM A citoplazmában keletkezett antigénpeptidek az újonnan keletkező MHC I-től helyileg elszeparáltak ENDOPLAZMÁS RETIKULUM Újonnan szintetizált MHC I CITOPLAZMA

ATP függő peptid transzport SZELEKTIVITÁS: TAP a hidrofób és bázikus véggel rendelkező, 8-9 aminosavnyi peptideket preferálja.

MHC II génlókusz Proteaszóma 2 alegység MHC II Elengedhetetlen a peptidek előállításához, transzlokációjához és bemutatásához IFN indukálja

Az MHC I zsebében: 8 - 9 aminosavnyi peptidek A C terminálisnál hidrofób aminosavak

MHC I érése és peptidkötése Endoplazmás retikulum A peptid kötésére alkalmas konformációban stabilizálja az MHC I-et  2M A citoplazmából származó peptidek az MHC I-re kerülnek: a peptid integráns részévé válik TAP-1 TAP-2 TAP1-2 TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide CALNEXIN Az MHC I-et részlegesen hajtogatott konformációban tartja

Viruseredetű peptidek gyors megjelenése a fertőzött sejt felszínén Tc Golgi dER Viruseredetű peptidek gyors megjelenése a fertőzött sejt felszínén MHC I felesleg a dER-ben

Az antigének felosztása eredet alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása

Kémiai Nobel dij-2004

MHC I

Minden magvas sejt Tc (CD8) Endogén eredetű ag Peptid (8-9 as) MHC I Felismerő sejt: Tcitot (CD8) Minden magvas sejt

A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS FUNKCIÓJA minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT

MHC I MHC II peptid ligand peptid ligand .. ... .. .. ... .. .... .... allél specifikus "zseb" a sejt által az endoszomákból termelt fehérjékbôl származó peptidek származó peptidek (8-9 aminosav) (10-24 aminosav)

Endogén antigén feldolgozás Exogén antigén feldolgozás Patogén felvétele Sejten belül van bekebelezéssel Degradáció proteoszómában lizoszómában Antigén-MHC komplex formálás dER: TAP1-2 : antigénpeptideket az MHC I-hez kapcsolja Lizoszómális-endoszómális kompartment: invariáns  lánc - CLIP -HLA-DM: antigénpeptideket az MHC II-hez kapcsolja Bemutatás: sejtfelszínen Magvas sejtek Speciális antigénprezentáló sejtek (APC) Felismerés Tc sejtekkel Th sejtekkel

presents glycolipids to T cells “3rd pathway” CD1= “MHC-I like molecule” presents glycolipids to T cells

MHC-I MHC-II zárt zseb nyitott zseb 8-9 aminosavas peptidek 11-20 amino acids

Bármely magvas sejt Professzionális antigénbemutató sejtek (dendritikus sejt, B sejt, makrofág) HLA-DP HLA-B HLA-DQ HLA-A HLA-C HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-A

az endogén antigéneket MHC-I -gyel CD8+ citotoxikus T sejteknek ANTIGÉNBEMUTATÁS antigén feldolgozás (peptidekre bontás) antigén bemutatás T sejteknek az exogén antigéneket MHC-II-vel CD4+ helper T sejteknek az endogén antigéneket MHC-I -gyel CD8+ citotoxikus T sejteknek

PERSPEKTÍVA: EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA, IMMUNGENOMIKA AZ ANTIGÉNBEMUTATÁS BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE ÉS FŐ JELLEGZETESSÉGE: állandó jelzés a külső és belső antigén-környezetről a keringő T sejteknek, szükség esetén aktiváció genetikailag meghatározott (MHC!) peptidbemutatás PERSPEKTÍVA: EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA, IMMUNGENOMIKA