AKUT ÉS KRÓNIKUS MÁJELÉGTELENSÉG

Akut májelégtelenség A mérgező hatás után órákkal, napokkal a májsejtek elpusztulnak, főleg necrosissal,és gyulladás is kíséri. Típusai: szimpla hepatitis: csak a máj beteg gyógyulás valószínű fulminans májelégtelenség: az akut hepatitis megjelenése után 2 héten belül hepatikus encephalopathia és sok szerv elégtelensége: vese, légzés, keringés, agyödéma, infekciók gyógyulás: kb. 40%-a a betegeknek subfulminans májelégtelenség: az akut hepatitis után több, mint 2 hét múlva hepatikus encephalopathia és multiorganikus elégtelenség gyógyulás: < 20%-a a betegeknek, a többi meghal

Szöveti kép főleg necrosis (plazmamembrán kilyukad, sejttartalom, kifolyik, gyulladást okozva), apoptosis: sejtzsugorodással, kromoszómatöredezéssel, nincs gyulladás miatta regeneratív szigetek (újraképződött sejtek) gyulladásos sejtek: leucocyták, lymphocyták, macrophagok infiltrációja, citokinek termelése microvesicularis TAG accumulatio = steatosis Okai 60%: kemikáliák, gyógyszerek, szerves oldószerek, növényi és gomba toxinok főleg együtt adva, vagy nagy dózisban, de egyesek dózisfüggetlenül 18%: egyéb szervek megbetegedései: portális véna thrombosis, szívelégtelenség 12%: vírusok: Hepatitis A,B,C,B+D, E,F,G; Cytomegalovírus, Varicella zoster, Adenovírus, Sárgaláz v. Q-láz v. Epstein-Barr v. Szisztémás: sepsis... Metabolikus összes akut májelégtelenség esetekből 37% paracetamol/acetaminophen/ phenacetin miatt, gyakori a subfulminans májelégtelenség haloalkánok, INH, methyl-dopa, antidiabetikumok, NSAID, antibiotikumok, szulfon- amidok, quinolonok, allopurinol, ketokonazol, methotrexate, carbamazepine

Tünetei hypoglycemia, mert a kevés funkcionáló májsejt glikogéntároló kapacitása és glukoneogenezist végző képessége nem elég lactacidosis: a máj ahelyett, hogy felvenné, inkább leadja a tejsavat icterus = sárgaság, mert a biotranszformáció hiánya miatt a bilirubin nem konjugálódik, hanem lerakódik a bőrben és a sclerában, viszket DIC = disseminated intravascular doagulopathy: kevés véralvadási faktor, annak inhibitora és fibrinolytikum képződik, az inhibitorok elfogyása miatt egyszerre van vérzés és véralvadás hyperammonaemia: az ornitinciklus nem működik jól, az NH3 nem alakul ureává, hepatikus encephalopathiát okozhat Kezelése glukóz + inzulin a tejsavszintet beállítva mannit agyödéma esetén a keringés és légzés támogatása vérszűrés a vese helyett

Krónikus májelégtelenség Hosszan tartó mérgező hatás alatt lassan alakul ki. Abnormális májszerkezet, lerakódások miatt válik funkcióképtelenné a máj, ill. gyulladás lép fel. krónikus hepatitis: gyulladásos sejtek infiltrációja steatosis: TAG akkumulációja cirrhosis: kötőszövet, kollagén felhalmozódása ott is, ahol eredetileg nem volt megakadályozva a normális anyagforgalmat tumor = carcinoma: immortalizált sejtek burjánzása cholangitis: epejárat eltömődés miatt epesavak felhalmozódása Bármelyik társulhat bármelyik formával, jellemzően együtt, egymás következtében is fellépnek. (Pl. steatohepatitis, biliáris cirrhosis, krónikus virálishepatits miatti carcinoma)

Okai A máj feladatai elhízás, inzulinrezisztencia, diabetes mellitus tartós vitamin-/nyomelem-/aminosavhiány toxinok (aflatoxin), gyógyszerek, alkohol, szerves oldószerek vírusok (Hepatitis B,C), baktériumok, paraziták epeútelzáródás A máj feladatai felvesz lebont mivé raktároz szintetizál lead, benne egyéb CR,IDL,LDL TAG, PL, SL, TAG, TAG, PL, SL VLDL: zsírok+ apo C,CE CE C,CE protein B100 FA, glicerin FA, glicerin AcCoA vagy TAG TAG VLDL CO2 + H2O

epesavak epe FFA AcCoA vagy CO2 + H2O ketontestek glukóz, fruktóz, galaktóz glikogén glikogén, aminocukrok, glukuronsav, glikoproteinek, minden zsírféle glukóz, glikoproteinek pl. véralvadási faktorok, konjugált vegyületek CE koleszterin, FA CE CE epe: epesavak+PL+ epesavak SL+koleszterin+ albumin régi fehérjék, protein hormonok, aminosav vagy urea + citrátkör intermedier saját fehérjék saját fehérjék, albumin, véralvadási fehérjék, IGF albumin, véralvadási fehérjék, urea, glukóz, IGF szteroidok, testidegen anyagok hidroxi-, oxidált származékok konjugált hormonok és egyéb konjugált, hatástalan vegyületek

Zsírmáj = steatosis kialakulásának okai (TAG 5% → 50%) 1.) elhízás, túltáplálás tápanyagfelvétel ↑→ inzulinszekréció ↑→ TAG ↑ és apoprotB100 degr. nő → VLDL nem↑ arányosan 2.) inzulinrezisztencia, diabetes mellitus: inzulin jelátvitele sejtben zavart pl. a sok FA, leptin, TNFα miatt és glukagon/inzulin ↑→ FFA ↑→ AcCoA ↑→ koleszterin ↑ 3.) éhezés vagy zsírdús túltáplálás zsírszöveti TAG-ból ill. kilomikronból származó FFA ↑→ máj FA felvétele ↑→ TAG szintézis és lerakódás ↑ 4.) direkt májkárosítók: széntetraklorid, galóca toxinja → ER,mt károsodás → fehérje- szintézis nincs → VLDL nem tud keletkezni

5.) fehérjehiányos, aminosavhiányos táplálkozás = Kwashiorkor apoproteinszintézis ↓→ TAG marad a májban 6.) fehérjeszintézist gátló antibiotikumok → apoproteinek szintézise és mitokondriális fehérjeszintézis↓ → TAG marad a májban 7.) alkoholizmus alkohol-dehidrogenáz máj, gyomor etanol acetaldehid ecetsav NAD NADH + H+ lactacidosis laktát piruvát nem mitokondriumba malát oxálacetát működik TAG . glicerin-3-foszfát glicerinaldehid-3-foszfát glukoneo- glukóz genezis

Gyulladás kialakulásának okai alkohol bélhámsejtet károsítja (ROS) → bélhámsejt membránpermeabilitása nő → káros anyagok, endotoxin felszívódása nő → makrofágokból, máj Kuppfer-sejtjeiből → TNFα↑ → antiapoptotikus fehérjék, antioxidáns enzimek ↑ → regeneráció mitokondr. membr. permeabilitása nő, kaszpáz 8 akt.→ apoptosis ceramid → ATP nagyon csökken → necrosis metionin metabolizmus zavart: csökken: Met, Cys, SAM, GSH nő: homocisztein GSH ↓→ védelem az oxigén szabadgyökök ellen ↓→ PUFA lipidperoxidáció, DNS mutáció, oxidált fehérjék → membrán kilyukad, mutáció, immunválasz a testidegen fehérjékre, funkcióképtelen enzimek, sérült légzési lánc → ATP ↓→ apoptosis → ATP ↓↓→ necrosis

A mitokondrium légzési láncában, az ER citokróm P450 enzimei által és a peroxiszóma zsírsavoxidációja során keletkező reaktív oxigén fajták = ROS, szabadgyökök reagálnak és károsítják a mt. és magi DNS-t → mutáció a membrán foszfolipidekben a PUFA-kat = lipidperoxidáció → membrán kilyukad fehérjéket → oxidált, funkcióképtelen fehérjék acetaldehid és lipidperoxidációs termék aldehidek → fehérje-aldehid adduktok → enzimaktivitások ↓ – DNS/RNS/fehérjeszintézis↓ - DNS javítás ↓ - antioxidans enzimek a szabadgyökök megkötésére↓ - oxidatív foszforiláció, ATP-szintézis ↓ zavart fehérjeszintézis szabályozás → vasfelhalmozódás a májban (további ROS képződés) testidegen új epitópok → antigénként immunválaszt produkál, sejthalál Az oxigéntartalmú szabadgyökök általi károsítás a közös mechanizmus, bármely hatás váltja ki a májkárosodást.

Krónikus májelégtelenség tünetei, tünetek okai albuminszintézis ↓→ vér kolloidozmotikus nyomása ↓→ ödéma hemosztázis fehérjéinek szintézise ↓→ alvadási inhibitorok elfogynak ↓→ vérzés és alvadás egy időben a test különböző részein = DIC funkcionáló sejtek száma ↓→ biotranszformációs enzimek működése ↓→ a.) bilirubin konjugációja ↓→ konjugálatlan bilirubin lerakódik ↓→ sárgaság b.) szteroidhormon hatástalanítás ↓→ ösztrogén kevésbé bomlik az androgénnél → férfiak elnőiesdése: testis atrophia, gynecomastia, purpura, angioma, póknevus, erythema palmare et plantare c.) abnormális aminosavlebomlás → foetor hepaticus d.) hyperammonaemia, porocavalis söntökön bélből toxikus anyagok elkerülik a májat → hepaticus encephalopathia (fokozatai: 1. mentális és alvászavar 2. álosság és viselkedészavar 3. confusio, hyperactivitás 4. coma)

4. ) cirrhosis, thrombosis, tumor → portalis hypertensio miatt → 4.) cirrhosis, thrombosis, tumor → portalis hypertensio miatt → - portocavalis söntök (a májat elkerülő, a belet a nagyvérkörrel összekötő érkollaterálisok), - ascites (folyadékgyülem az alhasban), - hepatorenalis syndroma (veseelégtelenség miatt nincs vizelet), - nodi haemorrhoidales (aranyér), - oesophagus varix et ruptura (nyelőcső tágulat és repedés vérzéssel halált okozhat)

Májelégtelenség súlyossága függ 1.) Genetikai tényezők polimorfizmus miatt funkcióképesség vagy érzékenység változik (alkohol-dehidrogenáz, CYP2E1, TNFa, IL-10, PGC-1) 2.) Egyéb környezeti tényezők additív vagy szinergista hatása pl. alkohol (szájon át) + Hepatitis C (fertőzés) + paracetamol (gyógyszer) + aflatoxin (penészgombából) mennyisége és gyakorisága 3.) Táplálkozási szokások - túltáplálás = oxidatív stressz - esszenciális aminosavak, vitaminok, nyomelemek (Se, Zn, Cu) hiánya a fehérjeszintézis elégtelenségét, antioxidánsok csökkenését, a PUFA hiánya a lipogenezis fokozódását eredményezi. 4.) Női/férfi nem zsír/izom arány és eloszlás különbözik szexuálszteroidok hatása a metabolizmusra eltér ösztrogén = antioxidans 5.) Életkorral nő, mert sugárzások, kemikáliák, ROS okozta mutáció miatt enzimaktivitás és védekező mechanizmusok csökkennek 6.) Egyéb szervek betegsége lehet ok és következmény egyaránt

Terápia ) A májkárosító hatás megvonása, eltávolítása ) Antioxidánsok, antioxidans enzimek alkotórészeinek adása Zn2+, Se = szelén, Met, Cys, Mn2+, tocopherol = E-vitamin, aszkorbát, megfelelő táplálás (aminosavak), zidovudine = ubiquinol analóg ) Nem létfontosságú gyógyszerek megvonása, dózisok csökkentése, máj tehermentesítése ) Immunszuppresszív kezelés, szteroid adása tilos, (ill. óvatosan) A zsírmáj és fibrosis visszafordítható a károsítás abbahagyásával. A cirrhosis gyógyíthatatlan, a carcinoma műthető általában. A májnak hatalmas az öngyógyító kapacitása és a funkciótartaléka is, ami miatt sokáig tünetmentes lehet a májelégtelenség.