Genetikai malformatiós syndromák Dr. Fekete György II.sz. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem, Budapest

Human Genom Project (HGP) 2001. február 2003. április ~ 1200 betegséggel összefüggő gén (a genom kb. 3%-a) Diagnosztika (szűrés) Kezelés

A tünetegyüttesek (syndromák) fogalma Nem egyetlen szövet hibája Hasonlóak egymáshoz a betegek Jellegzetes fő tünetek, mások hiányozhatnak A vezető tünet alapján diagnosztizálhatók

International Birth Defects Information Systems http://www.ibis-birthdefects.org National Organization for Rare Disorders, Inc. http://www.rarediseases.org   CANADIAN RESOURCES: Health Canada http://www.hc-sc.gc.ca/index_e.html Ontario March of Dimes http://www.marchofdimes.ca/dimes/

Syndromák osztályozása kóreredet szerint Több mint 1000 ismert syndroma Kb. 100 syndroma oka chromosoma aberratio A syndromák többsége monolocusos gén mutációk eredménye

Vezető tünet: a testhossz elmaradása (alacsony növés) Aarskog- Scott Bloom De Lange Dubowitz Noonan Smith-Lemli-Opitz Robinow Rubinstein-Taybi Russell- Silver Williams

Aarskog – Scott syndroma (Faciogenitalis dysplasia)

Aarskog syndroma, tünetek Nem arányosan alacsony Craniofacialis rendellenességek: Széles arc Hypertelorismus Ferde szemrések Ptosis Kicsiny orr Előre néző orrnyílások Az arc középső része fejletlen Széles philtrum Az alsó ajak alatt barázda Fülkagyló rendellenes Késői dentitio Maxilla hypoplasia Ajak/ szájpad hasadék

Aarskog syndroma, tünetek „Nyeregtáska”- szerű scrotum Cryptorchismus Kicsiny, széles kezek, lábak Rövid ujjak „Négyujj” barázda, ujjak közti bőrredők A láb lymphoedemája Pectus excavatum Hernia inguinalis, umbilicalis Anus imperforatus Laza bőr és izületi szalagok Mentalis retardatio (kb. 30%) Macrocytás anaemia Haemochromatosis

Aarskog syndroma Nemi meghatározottságú AD (főleg fiúk) Gén: Xp11.21, FGD1 FYVE, RhoGEF, and Domain- Containing Protein 1 Golgi apparátus, cytoskeleton

Bloom syndroma

Bloom syndroma, tünetek Dolichocephalia, microcephalia Hosszúkás arc, a zygomaticus régió hypoplasiája Arc pillangószerű teleangiectásiája Nagy orr és nagy fülek Hiányzó 2. metszőfog Bronchiectasia Syndactylia, polydactylia, az 5. ujj clinodactyliája Cryptorchismus, azoospermia

Bloom syndroma, tünetek Café-au-lait foltok Fokozott fényérzékenység Magas hang Enyhe mentalis retardatio Non-insulin dependens diabetes mellitus IgA, IgG, IgM hiány Leukaemia, lymphoma, adenocc. fokozott kockázata

Bloom syndroma

Bloom syndroma Jelentősen fokozott sister chromatid exchange (SCE) és spontán chromosoma törékenység

Bloom syndroma Gén: 15q26.1 AR RECQL3,(BLM) DNS helikáz, RecQ protein- like-3 Sejtosztódás fázisainak szabályozása, chromosoma rekombináció

Cornelia de Lange syndroma

Cornelia de Lange (Brachmann) syndroma, tünetek Microcephalia,brachycephalia Mély elülső és hátulsó hajvonal Synophrys (összenőtt, vastag szemöldök) Ptosis, nystagmus, myopia Könnycsatornák sipolya Micrognathia Hosszú philtrum Vékony ajkak, „ponty” száj Szájpad/ ajak hasadék Felső végtagi rendellenességek Rekeszsérv Hypoplasiás penis, cryptorchismus Mentalis retardatio, önkárosító magatartás

Cornelia de Lange syndroma Gén:5p13.1, AD, többnyire sporadicus, letalis mutációk NIPBL gén, Nipped – B – like, cohesin komplex egyik tagját kódolja Sister chromatidok szétválását,összetartását (cohesio) szabályozza

Cornelia de Lange syndroma Két újabban leírt forma: 1./ CDLS2, gén: Xp11.22- p11.21 SMC1L1, Structural Maintenance of Chromosomes1- Like 1 (2006) 2./ CDLS3, gén: 10q25 SMC3 (2007)

Noonan syndroma

Noonan syndroma

Noonan syndroma, tünetek Háromszög alakú arc Alacsonyan ülő,hátrahelyezett fülek Idegi siketség Ptosis, hypertelorismus Epicanthus Myopia Kékeszöld iris

Noonan syndroma, tünetek Mélyen benyomott philtrum Pterygium colli Szívfejlődési rendellenességek Pajzs alakú mellkas „Gyapjas” haj Lymphoedema Mentalis retardatio (kb. 25%) Hypogonadismus

Noonan syndroma, tünetek Megakaryocytás thrombocytopenia Vérzékenység Von Willebrand kór társulása Részleges XI, XII, XIII faktor hiány Malignus schwannoma

Noonan syndroma Négy forma: 1./ NS1, gén: 12q24.1, AD PTPN11, Protein- tyrosine phosphatase, nonreceptor – type, 11 Extracellularis signalokra adott válaszok szabályozása

Noonan syndroma 2./ NS2 , AR, gén mutációk helye még nem ismert 3./ NS3 , AD, gén: 12p12.1, KRAS V- Ki – Ras2 Kirsten Rat sarcoma viral oncogene homolog Myelomonocytás leukaemiával szövődik

Noonan syndroma 4./ NFNS, Neurofibromatosis –Noonan syndroma Gén: 17q11.2, neurofibromin

Smith-Lemli-Opitz syndroma

Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek Születési súly 2500 g alatt Microcephalia Micrognathia Alacsonyan ülő fülek Cataracta Szájpad hasadék Hypoplasiás nyelv Széles alveolaris szegélyek Szívfejlődési hibák Rövid hüvelyk ujj A láb 2. és 3. ujj syndactiliája, rövid és széles hallux Micropenis, hypospadiasis Hasadt scrotum

Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek Arcon kapilláris haemangioma Súlyos fényérzékenység Feltűnően szőke haj Mentalis retardatio, görcsök Öncsonkító, aggresszív magatartás Éles,magas, sikoltáshoz hasonló hang Alacsony se-cholesterin, magas se - 7- dehydrocholesterin szint

Smith –Lemli – Opitz syndroma= metabolicus malformatiós syndroma

Smith – Lemli –Opitz syndroma AR, gén: 11q12-q13, DHCR7 Delta-7- dehydrocholesterol reductase Gyakoriság: 1:20000 - 40000

Robinow syndroma

Robinow syndroma

Robinow syndroma, tünetek Macrocephalia Nagy elülső kutacs Frontalis elődomborodás Micrognathia Hosszú philtrum Számfeletti fogak Hemivertebrae Kicsiny v. hiányzó penis

Robinow syndroma,tünetek Macroglossia Háromszögletű száj Gingiva hyperplasia Pectus excavatum Szívfejlődési hibák Széles hüvelykujjak, hasadt körömpercek Naevus flammeus Mentalis retardatio

Robinow syndroma Két forma: 1./ AD, enyhébb, igen ritka, gén mutációk helye ismeretlen 2./ AR, súlyosabb, gén: 9q22, ROR2 Receptor tyrosine kinase- like orphan receptor 2 Chondrocytákban expressálódó gén Ugyanezen gén mutációi okozzák az AD öröklődésű brachydactilia B kórképet is

Rubinstein-Taybi syndroma

Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek Széles hüvelyk és öregujjak Mentalis retardatio Csőrszerű orr Széles orrgyök Fülkagyló deformitás Gótikus szájpad Hypertelorismus Mongoloid szemrés Az orr mellett mély barázda Strabismus

Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek Vaskos szemöldök Microcephalia Laza izületek Micrognathia Cryptorchismus Gyakori légúti és szem fertőzések Fokozott kockázat fej-, nyaki tumorok, leukaemia keletkezésére

Rubinstein- Taybi syndroma Két forma: 1./ AD, gén: 16p13.3, CREBBP CREB- binding protein, transzkripciós coaktivátor Esetek 10%-a submikrószkópos deletio:FISH 2./ AD, gén: 22q13, EP300 E1A- binding protein, 300- KD Gyakoriság: 1: 100000- 125000

Russell- Silver syndroma

Russell- Silver syndroma Test aszimmetria Nem megfelelő „pótló” (catch-up) növekedés Súlyos táplálási nehézség Széles homlok Aránytalanul nagyobb a koponya a testhez képest Arc és arcközép hypoplasia Vékony ajkak Lefelé görbülő szájszélek Gótikus szájpad Kis, rendellenes alakú fogak Alacsonyan ülő, nagy fülek

Russell- Silver syndroma Magas hang A 2. és 3.lábujj syndactiliája Hypospadiasis Cryptorchismus Café-au-lait foltok Scoliosis Rövid alsó végtagok

Russell – Silver syndroma Sporadikus, XR, AD, AR Gén: 11p15.5, epimutáció, demetiláció, IGF2 down- reguláció 7p11.2

Túlzott növekedéssel járó syndromák Beckwith- Wiedemann Sotos Weaver

Beckwith – Wiedemann syndroma

Beckwith- Wiedemann syndroma 11p15.5, AD (exomphalos- macroglossia- gigantism sy.) Hemihypertrophia Nagyobb szív Máj, pancreas, vese, nemiszervek nagyobbak Újszülöttkori hypoglycaemia Wilms tu., hepatoblastoma, mellékvese cc., gonadoblastoma társulás

Sotos syndroma

Sotos syndroma 5q35, NSD1( nuclear receptor-binding Su-var) gén mutációi, sporadikus Macrocephalus, dolichocephalus Frontalis elődomborodás Prognathia, pufók arc Hallászavar Elöl ritka haj ASD, VSD Mentalis retardatio

Weaver syndroma

Weaver syndroma 5q35, NSD1 mutációk, sporadikus Súlyfejlődés nagyobb Macrocephalus, lapos occiput Retrognathia, hosszú philtrum Ferde szemrés Behúzódott mamillák Herniák Mentalis retardatio Mély.rekedt hang

Az arc,száj fejlődési rendellenességeivel járó syndromák Treacher Collins - Franceschetti (mandibulofacialis dysostosis)

Treacher Collins syndroma

Treacher Collins syndrome

Craniosynostosisok Apert Carpenter Crouzon Pfeiffer Saethre- Chotzen

Apert syndroma

Apert syndroma

Crouzon syndroma

Crouzon syndroma

Agyi malformatiós, mentalis retardatióval járó syndromák Adrenoleukodystrophia Angelman Bardet- Biedl Lesch- Nyhan Lowe Miller- Dieker Prader- Willi Sclerosis tuberosa

Adrenoleukodystrophia

Adrenoleukodystrophia

Adrenoleukodystrophia

Lesch-Nyhan syndroma

Lesch- Nyhan syndroma

Lesch-Nyhan syndroma

Sclerosis tuberosa Angiofibroma

Sclerosis tuberosa

Sclerosis tuberosa

Sclerosis tuberosa

Sclerosis tuberosa „Kőris levél”-szerű folt (ash leafe spot), hypopigmentatio

Fokozott daganatképződési kockázattal járó syndromák Aniridia- mentalis retardatio- urogenitalis rendell.- Wilms tu. (WAGR) Ataxia teleangiectasia (Louis- Barr) Down (21-es chromosoma trisomia) Li-Fraumeni Neurofibromatosis

Li- Fraumeni syndroma