SZERZETT THROMBOPHILIÁK: ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA Dr. Gadó Klára Dr.Domján Gyula Szent Rókus Kórház, Budapest

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA „autoimmun thrombophilia” Vénás és artériás thrombosis kialakulása Terhességi komplikációk Antifoszfolipid antitestek jelenléte

Laboratóriumi kritérium Antifoszfolipid antitestek jelenléte (legalább 1) + Klinikai tünetek (legalább 1)

TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS Első beteg: pozitív szifilisz teszt, infekció nélkül. 1952: két SLE-s betegen thrombosis. 1957. habituális vetélés és egy szérum faktor (LA) kapcsolata. 1965: Sneddon: generalizált livedo racemosa, ischaemiás cerebrovascularis tünetek, bőrbiopsia: kiserek gyulladásos elváltozása, endothel proliferáció 1983: Dr. Graham Hughes: antifoszfolipid antitestek és az artériás/vénás thrombosisok közti kapcsolat leírása

“There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth century – Aids and Hughes Syndrome”…. Dr. Vilardell, Barcelona. 1984 Dr Graham Hughes London

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA (Hughes szindróma) Sapporo-i kritériumok: 1990-es évek végén, 7th international meeting Ismétlődő vénás és artériás thrombosisok Habituális vetélés Neurológiai eltérések Antifoszfolipid antitestek jelenléte (LA, ACA, B2-glycoprotein, protein C, S, ATIII, prothrombin, annexin ellenes at-ek) Gyakori: livedo reticularis

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

Thrombosis rizikó növekedése aPL esetén: 5-10 x Egészséges populációban aPL antitest előfordulása: 1-5%. Korral nő SLE-ben 50% APS: prevalencia: 2-4 % 50 % primer APS,  10 %-ban későbbiek során SLE SLE: 30 % APS

aPL jelenléte esetén: Habituális vetélés gyakorisága 16 % Habituális vetélők 20 %-ban aPL poz 24% thrombosis a terhesség és a post-partum alatt. A kezeletlen APS-ben a vetélés gyakorisága 90 % felett. Kezelés hatására 25 %-ra csökkenthető!

Genetikai hajlam Családi halmozódás: APS betegek rokonaiban gyakoribb aPL antitest: 33%-os incidencia HLA asszociáció: ACA előfordulása gyakoribb HLA-DR4, -DR7, -DRw53 and -DQB1*0302 esetén b2GPI gén Valine/Leucine247 polymorfizmusa

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

KLINIKAI TÜNETEK Artériás és vénás thrombosisok Stroke (lehet embolizáció következménye is) AMI MVT, tüdőembólia Ulcus cruris AV-i gangraena Ritkább előfordulású thrombosisok: Budd-Chiari, pilethrombosis, FV-i thrombosis Szívbillentyű betegségek Artériás embolizáció

KLINIKAI TÜNETEK Szülészeti-nőgyógyászati események: Habituális vetélés, koraszülés, halvaszülés, Súlyos preeclampsia a 34. hét előtt Fejlődésben elmaradt magzat

KLINIKAI TÜNETEK Livedo reticularis 11-22 % vrtztuzkzkuitlliuoéiáiopáoipáoiáű

EGYÉB JELLEGZETESSÉGEK Thrombocytopenia 40-50 % Haemolyticus anaemia 14-23 %

KILINKAI TÍPUSOK Primer Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul)

SECUNDER APS ELŐFORDULÁS SLE Gyógyszer-indukálta SLE Periarteritis nodosa CAH Cirrhosis hepatis (alkoholos) Myeloproliferatív betegségek Malignus lymphomák Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)

SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK Amaurosis fugax Arteria centralis retinae occlusio Acut ischaemiás n. opticus laesio Vena centralis retinae thrombosis

Neurológiai manifesztációk I. stroke Krónikus fejfájás Epilepszia Demencia, kognitív diszfunkció Demielinizáció Migrén Chorea, ballizmus Pszichiátriai kórképek (depresszió) Mielitis tranzverza, n. opticus neuropátia (Devic szindróma)

Neurológiai manifesztációk Cerebrovaszkuláris kórképek, stroke Leggyakoribb neurológiai manifesztáció (50%) 45 éves kor alatti stroke betegek 20 %-a APS TIA Iszkémiás enkefalopátia

Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? Nőgyógyászati indikációk: Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés ismétlődő (min. 3) vetélés) Súlyos preeclampsia 34. hét előtt Súlyos fejlődésben való elmaradás Nem-nőgyógyászati indikációk: Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg Autoimmun thrombocytopenia TIA

KATASZRTÓFÁLIS APS Acut kezdet Egyidejűleg sok eret (és szervet) érintő thrombosis kialakulása Legalább 3 különböző szerv érintettsége Általában kiserek érintettek több szervben Szervérintettségek gyakorisága: Vese 78 % Tüdő 66 % CNS 56 % Szív 50 %

KATASZRTÓFÁLIS APS Precipitáló tényezők: 50 %-os mortalitás Infekció Sebészeti beavatkozás Anticoaguláció felfüggesztése Orális fogamzásgátlók 50 %-os mortalitás DIC 25 %-ban ARDS Veseelégtelenség, malignus hypertonia infarktusok kialakulása, sokszervi elégtelenség A kialakuló thrombosis önmagát felerősítő folyamattá válik „thrombotic storm” Agresszív kezelésre van szükség

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

Megtévesztő elnevezés, mert Nem foszfolipidekhez kötődnek, hanem: A negatív töltésű PL-hez kötődő proteinekhez

foszfolipidek cardiolipin, foszfatidil-glycerin, foszfatidil-inozitol, foszfatidil-szerin, foszfatidil-kolin A véralvadás fontos elemei Előfordulás: endothel sejteken thrombocytákban neuronokban

Antigénként szereplő proteinek: B2-glycoprotein I Protein C, protein S, ATIII, prothrombin Annexin

Az aPL-ek hatása In vitro: gátolja az alvadást In vivo: thrombosis hajlamot fokozza

aPL FELFEDEZÉSÉNEK TÖRTÉNETE 1906: syphilisben cardiolipin ellenes komplement kötő antitest Cardiolipin: marha szív mitochondrialis PL SLE-ben gyakori a VDRL pozitivitás, syphilis serológiai, vagy klinikai jele nélkül. (álpozitív VDRL) 1990: SLE-ben b2-glycoprotein I jelenléte szükséges a cardiolipin-ellenes antitest kapcsolódásához. b2-glycoprotein I: PL-kötő fehérje

2-GLYCOPROTEIN I Az aPL antitestek legfontosabb antigénje 50 kDa plazmafehérje Szerep: antitest neg. töltésű foszfolipid felületen történő kötődését segíti Eltakarítja a keringésből az apoptotikus „szemetet”, a koagulációs folyamatban vesz részt

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK IgG, IgA, vagy IgM típusúak Heterogén csoport Felosztás alapvetően kimutatási módszerein alapul: lupus anticoaguláns (LA) Cardiolipin-ellenes antitest (ACA),

LUPUS ANTICOAGULÁNS LA antitestek felfedezése: PL igényes koagulációs tesztek megnyúlása Jelenlétük specifikusabb APS-re Alvadási faktorok ellen irányul Legnagyobb thrombosis rizikót okozó aPL

ANTICARDIOLIPIN ANTITEST (ACA) Jelenlétük kevésbé specifikus, de sokkal szenzitívebb Kimutatásuk ELISA-val Direkt, vagy B2-glycoproteinen keresztül kapcsolódnak a cardiolipinhez IgG ACA szenzitívebb, és leginkább thrombogén Magas titernek van klinikai jelentősége

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

Az APS autoimmun jelenség A szervezet antitesteket termel, Az antitestek olyan molekulákat ismernek fel, melyeknek az alvadásban van szerepük A thrombosis kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert

A thrombosis kialakulásáért több mechanizmus felelős

2006;65;2-6 Ann Rheum Dis

endotél struktúrákkal reagálnak: poinflammációs és prokoaguláns mediátor termelés nő thrombocyta PL-kel reagálnak: thrombocyta aggregáció aktivációját idézi elő Komplement aktiváció szabályozási zavarát okozzák trophoblastok foszfatidil-szerin struktúrájával reagálva a placenta működést zavarják meg Protein C, Protein S, prothrombin ellen termelődő antitestek LDL-ellenes antitestek, mely atherosclerosis, és AMI-ra predisponál

aPL direkt hatása az agyi struktúrákra aPL keresztreagálnak az agyi struktúrákkal  chorea aPL okozta idegvégződés depolarizáció  epilepszia (IgG ACA)

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

Probléma: Sokféle antitest Labor vizsgálatok standardizálásának nehézségei

ACA: Meghatározás ELISA-val szemikvantitatíve értékeljük: alacsony, közepes, magas pozitivitás.

Lupus antikoaguláns az alvadási tesztek paradox megnyúlását észleljük: aPTI, kaolin-alvadási teszt, DRVTT LA jelenlétének igazolása (elkülönítés az alvadási faktor hiánytól: konfirmációs vizsgálat thrombocyta szegény plazmát összekeverjük a beteg plazmával: Ha LA van jelen, a megnyúlt alvadási idő nem korrigálódik

Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? Nőgyógyászati indikációk: Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés ismétlődő (min. 3) vetélés) Súlyos preeclampsia 34. hét előtt Súlyos fejlődésben való elmaradás Nem-nőgyógyászati indikációk: Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg Autoimmun thrombocytopenia TIA

Diagnosztikus kritériumok LA antitestek jelenléte nagy mennyiségben, legalább két alkalommal, 6 hetes időközönként Vagy: ACA (IgG, ELISA) Legalább két alkalommal Thrombocytopenia ANA, anti-DNS Klinikum !

DIAGNÓZIS Képalkotó eljárások: CT, MRI Angiográfia echocardiográfia

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

PROFILAXIS Kis dózisú ASA adható: Kis dózisú ASA + LMWH profilaxis Bertolaccini, Lupus 2006, 15:172. Kis dózisú ASA adható: Közepes/magas titerű ACA LA jelenléte esetén Kis dózisú ASA + LMWH profilaxis + thrombosis rizikó (sebészeti beavatkozás, utazás, terhesség) Rizkófaktorok eliminációja dohányzás, fogamzás gátlók, magas vérnyomás, hyperlipidaemia

Nőgyógyászati szövődmények kezelése APS + terhesség: Sc. nem-frakcionált heparin, vagy LMWH + kis dózisú ASA a szülésig, majd 6 hétig postpartum Kumarin, warfarin kontraindikált (1. és 3. trimeszterben) Cytostatikum kontraindikált IVIG Corticosteroid: hatásossága nem bizonyított, viszont az anyai morbiditást és a koraszülés gyakoriságát növeli. SLE-hez társult APS esetén adandó. Splenectomia szteroid refrakter esetben a 2. trimeszterben, vagy sectio c. során Sec. APS: mindig az anya szempontja az elsődleges szoptatás alatt: heparin és kumarin is adható .

Nagy jelentősége van a hatékony kezelés szempontjából: a beteg együttműködési szándéka, individuális mérlegelés a rizikó faktorok számát, típusát, a gesztációs időt, a beteg compliance-ét figyelembe véve. Prekoncepcionális gondozás jelentősége Tartós heparin adás esetén osteoporosis profilaxis Szoros megfigyelés, trombózis tünetek keresése

KEZELÉS MVT + terhesség Habituális vetélés LMWH + kis dózisú ASA MVT Terápiás antikoaguláció a terhesség teljes ideje alatt és 6 hétig postpartum Habituális vetélés LMWH + kis dózisú ASA MVT Standard terápia INR:2-3 Antikoaguláció mellett ismétlődő MVT INR:3-4 Artériás thrombosis,stroke ismétlődő INR: 2-3 INR: 3-4 + kis d. ASA Tünetmentes egyén, aPL pozitivitás ASA profilaxis ? Ha más rizikófaktor is

SLE, szekunder APS: Immunszupresszív kezelés corticosteroid, azathioprin, cyclophosphamid Thromboprofilaxis hydroxychloroquin Vesemanifesztáció irányában kivizsgálni

Katasztrófális APS kezelése Általában súlyos SLE Intenzív anticoaguláció, thrombolysis Plasmapheresis Immunszupresszív szerek corticosteroid, cyclophosphamid, intravénás immunoglobulin

A kezelés hatékonyságának monitorozása Heparin terápia monitorozása: LA jelenléte esetén a kiindulási aPTI megnyúlt, így nem mérvadó Ilyen esetben Xa aktivitás meghatározása segíthet

Thrombocytopenia Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó Súlyos: steroid cyclophosphamid IVIG pótlás?

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ? Artériás thrombosis Vénás thrombosis Thrombocytopenia Vetélések kombinációk

A DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA Fiatal beteg Szívbillentyű hiba Anamnézisben trombózis, vetélés Atípusos megjelenésű kórforma Terápia rezisztencia Citopénia

Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció

Sinus sagittalis thrombosis

APS + epilepszia

Artériás thrombosis

Livedo reticularis

Mélyvénás thrombosis

THROMBOSIS VENAE CENTRALIS RETINAE

A placentában kialakuló thrombosis vetélést okoz

Köszönöm megtisztelő figyelmüket