Az Európai Unió farmakovigilancia szabályozása Dr. Horváth Dóra (dora.horvath@nefmi.gov.hu) Nemzeti Erőforrás Minisztérium Nemzetközi és Európai Ügyek Egészségügyi Ágazati Főosztálya

Farmakovigilancia 1970.”Hatékony gyógyszer nincs kockázat nélkül. Nem lehet ismerni az összes kockázatot a forgalmazás előtt.” Committee on Safety of Drugs - UK A farmakovigilancia rendszerek célja, hogy a gyógyszereknek a betegek egészségét vagy a közegészséget érintő kockázatairól, így különösen a gyógyszer alkalmazásából eredő mellékhatásokról információt lehessen gyűjteni. Információk kiértékelése, kockázatok minimalizálása, szükséges intézkedések meghozatal. 2

A Gyógyszerkódex Az Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelve az emberi felhasználású gyógyszerek közösségi kódexéről Átfogó szabályozási keret, amely kiterjed az alábbi területekre - Forgalomba hozatal Gyártás és import Címke és betegtájékoztató Gyógyszerek osztályozása Nagykereskedelem Reklámozás és tájékoztatás Farmakovigilancia Felügyelet és szankciók 3

A gyógyszerkódex irányelv Az Irányelv – olyan uniós jogszabály, amely tagállamokat valamilyen cél elérésére kötelezi anélkül, hogy az eszközt meghatározná. (Ellentétben a rendelettel amely közvetlenül hatályos a tagállamokban) Tehát az irányelvek végrehajtásához (implementációjához) további jogalkotásra van szükség a tagállamok vagy az Európai Bizottság részéről. Az implementáló jogszabályok - Európai Parlament és a Tanács 726/2007/EK rendelete az unió által engedélyezett gyógyszerekről és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról - 2005. évi XCV. törvény az emberi felhasználású gyógyszerekről… - 2006. évi XCVIII. Törvény - a biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászati segédeszköz ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól - végrehajtó miniszteri rendeletek (pl. 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról) 4

Hatályos farmakovigilanciai rendelkezések Jelentéstétel az orvosok és eü-i szakemberek részéről, Tagállami farmakovigilancia rendszerek létrehozása, Forg.hoz engedélyes rendelkezésére áll egy fv. felelős személy Forg.hoz engedélyes nyilvántartási és jelentéstételi kötelezettsége (PSUR) Jelentés az Eurdravigilance adatbázisba a hatóságon keresztül Iránymutatások (Eudralex IX. kötet) Tájékoztatás a hatóságok között és az engedélyes felé az engedély, felfüggesztésére/visszavonása/módosítása tekintetében Súlyos feltételezett mellékhatások (bejelentés 15 napon belül) egyéb feltételezett mellékhatás 90 nap 4+4 OJ oldal !!! 5

A farmakovigilancia új európai uniós szabályozása - előzmények 2008. december – Közösségi gyógyszercsomag (farmakovigilancia, gyógyszerhamisítás, vényköteles gyógyszerekkel kapcsolatos betegtájékoztatás) Farmakovigilancia javaslat: A 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia irányelv) A 726/2004/EK rendelet farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia rendelet) Uniós tárgyalás menete: Cseh, svéd, spanyol elnökség kiemelt prioritású javaslatként tárgyalta. 2010 júniusában megállapodást ért el a javaslatról az EP és a Tanács 6

A farmakovigilancia új európai uniós szabályozása 2010. decembere – két új jogszabály A 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia irányelv) A 726/2004/EK rendelet farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia rendelet) Összesen kb. 40 OJ oldal !!! Alkalmazás: 2012. július 2-tól (rendelet), 2012. július 21-től (irányelv) Irányelv esetében transzpozíció szükséges! 7

EU farmakovigilancia rendszer szereplői MAH / szponzor Hatóságok farmakovigilancia Betegek Egészségügyi szakemberek 8

MAH feladatai Farmakovigilancia rendszer kiépítése és fenntartása QPPV (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance) foglalkoztatása Egyedi mellékhatások jelentése illetékes hatóságok felé (meghatározott időn belül, elektronikusan) PSUR beadás Haszon-kockázat folyamatos értékelése Szükséges intézkedések (hatósági kérésre vagy önként pl. PASS, kísérőiratok módosítása, kivonás/felfüggesztés) 9

Orvos, gyógyszerész (eü. szakemberek) feladatai Az észlelt nemkívánatos események jelentése a nemzeti hatóság / MAH felé (minél részletesebb esetleírás) Az alkalmazási előírást, a DHPC leveleket, oktatási csomagot elolvasni és figyelembe venni 2005. évi XCV. törvény 18. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végző gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek bejelenteni, ha az a) a gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel, b) súlyos és nemkívánatos, illetve c) a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza. 10

Beteg „feladatai” Betegtájékoztatót elolvasni Észlelt nemkívánatos események jelentése kezelőorvos felé (illetve az OGYI-nak vagy MAH-nak) 11

Spontán mellékhatás jelentések 12 OGYI adatok

Spontán jelentések száma 1millió lakosra számítva (2007 – 2009) 13

„Gyerek” jelentések száma 1 millió lakosra számítva (2007,2008, 2009 év átlaga) DE included children 0-15 and did not provide the numbers of vaccines´ reports 14

HP és MAH jelentések aránya (összes jelentés 2007 – 2009) 15

Kik jelentik a mellékhatásokat? Ország % Kórházi gyógyszerész Közforg. gytárban dolgozók Kanada 88,3 + - USA 68 Ausztrália 40,3 ± Hollandia 40,2 Japán 39 ? Spanyol ország 25,9 Van Grootheest et al; Res Soc Adm Pharm 2005;1:126-33 16

Lehetséges új mellékhatás azonosítása Spontán bejelentések Posztmarketing klin. vizsgálatok Epidemiológiai vizsgálatok Szignál : jelzés, új mellékhatás Kísérőiratok módosítása 17

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések I. Mellékhatás: a gyógyszerek által kiváltott káros, nem kívánt hatás. ►tág értelmezés (törölve a folytatás! ….amely az emberen történő alkalmazáskor a megelőzéshez, a felismeréshez vagy a betegségek kezeléséhez, illetve az élettani funkciók helyreállítása, javítása vagy módosítása érdekében használt szokásos adag mellett lép fel.)

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések II. Az engedélyesre és a hatóságokra háruló részletesebb kötelezettségek: Farmakovigilancia-rendszer kialakítása és működtetése Adott esetben kockázatkezelési rendszer működtetése A gyógyszer biztonságosságának folyamatos figyelemmel kísérése Mellékhatások jelentése (lásd később)

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések III. Forgh. engedélyezés kiegészítő feltételei (fv intézkedések, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsg., használat korlátozása stb.) Kivételes forgalomba hozatali engedélyezés feltételei (nem változik) Forgalomba hozatalt követően előírt követelmények - engedélyezést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálat (PASS) - gyógyszerrel kapcs. aggodalmak, a betegséggel kapcsolatos új információk miatt

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések III. Létrejönnek a nemzeti internetes gyógyszerportálok és az európai internetes gyógyszerportál ( ≠ Eudravigilance adatbázis) Közzé kell tenni: a nyilvános értékelő jelentéseket és azok összefoglalását, az alkalmazási előírást és a betegtájékoztatót, a kockázatkezelési tervek összefoglalóit, a kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek jegyzékét) Engedélyes általi közlemények előzetes (és nem szimultán!) bemutatása a hatóságok részére.► Szükséges egységes hatósági kommunikáció.

PRAC értékelés CMDh CMPH Tagállami Európai végrehajtás Bizottság Uniós Farmakovigilancia eljárások (sürgősségi eljárás, PSUR értékelés) közös vonásai PRAC értékelés Csak nemzeti, MRP, DC engedélyek Min. 1 db centrális engedély CMDh CMPH Többségi vélemény megküldése konszenzus javaslat Tagállami végrehajtás Európai Bizottság határozata PRAC véleménytől eltérést mindig indokolni!!!

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések IV. Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURs) szükség esetén több gyógyszerre közös: - referencia dátum - frekvencia - értékelés - intézkedések (hivatalból is) - PSUR-ok egységes nyilvántartása egy EMA adattárházban (repository) Eljárás: 60 nap + 30 nap + 15 nap Tagállam/előadó értékelő jelentést készít – a MAH és a hatóság észrevételeket tehet – PRAC ajánlást fogad el – végső döntést a koordinációs csoport vagy a CHMP hozza

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések V. Engedélyezést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok (PASS) Cél: - a promóció kizárása, a vizsgálati eredmények megfelelő hasznosítása Önkéntes és kötelező PASS Vizsgálati terv jóváhagyatása a tagállami hatóságnál, vagy a farmakovigilanciai kockázatértékelő bizottságnál (PRAC). (letter of consent) Módosítások bejelentése - Vizsgálati eredmények értékelése Az engedélyes felhívása a módosítási kérelem stb. benyújtása iránt

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések VI. Sürgősségi uniós eljárás Amennyiben a farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységekből származó adatok értékelése eredményeképpen sürgős fellépésre van szükség, ha forgalomba hozatali engedély felfüggesztését vagy visszavonását tervezik; ha azt tervezik, hogy megtiltják egy gyógyszer forgalmazását; ha azt tervezik, hogy elutasítják egy forgalomba hozatali engedély megújítását; ha egy forgalomba hozatali engedély jogosultja biztonsági aggályok miatt megszakította vagy meg akarja szakítani egy forgalmazását; új ellenjavallatok feltüntetésére, az ajánlott dózis csökkentésére vagy a javallatok korlátozására van szükség. - bejelentések egységes kezelése, eljárás kiterjesztése más (jellemzően azonos hatóanyagú) gyógyszerekre, - és egységes kivizsgálása, - egységes intézkedés. - Indokolt esetben nyilvános közmeghallgatás (Public hearing) !!!

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések VII. Spontán jelentések - Az engedélyes által közvetlenül az Eudravigilance adatbázisba, minden olyan feltételezett mellékhatást, amelyet nem ír le a szakirodalom. A tagállamok közvetlenül az Eudravigilance adatbázisba minden olyan feltételezett mellékhatást, amelyet az egészségügyi szakemberek vagy a beteg jelentenek be. Az Eudravigilance-hez hozzáfér minden tagállami hatóság. Az előfordulás országa azonnali értesítést is kap. az engedélyes, csak a gyógyszerére vonatkozóan.

Farmakovigilancia rendelet – főbb rendelkezések I. Létrejön a farmakovigilanciai kockázatértékelő bizottság (pharmacovigilance risk assessment committee – PRAC (tagállami hatóságok, EP, és Európai bizottság) Véleményétől csak indokolással térhet el a Cmdh és a CMPH Megerősödik az EudraVigilance adatbázis szerepe Létrejön az intenzív monitorozás alatt álló gyógyszerek listája SPC/PIL: „Ez a gyógyszer intenzív monitorozás alatt áll” + sablonszöveg, és szimbólum. kötelező az új hatóanyagú vagy biológiai gyógyszerek esetében!!!

„A ma jelentése a holnap biztonsága!”