A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Bálintné F. Mária Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont

A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Bálintné F. Mária, Zakar Gábor dr. B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont Székesfehérvár Tisztelt Kolleganők és Kollegák, Tisztelt Hallgatóság! Azt a megtisztelő feladatot kaptam, hogy a veseátültetéssel kapcsolatos néhány aktuális kérdésről tartsak referáló előadást. Dializáló nővérként kihívás és jó tanulási alkalom is volt, hogy erre felkészülhettem. A következő negyedórában ennek eredményét mutatom be. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Miről lesz szó ? a rejekció (kilökődés) oka a rejekció típusai milyen immunfolyamatok okozzák ezeket hogyan lehet fékezni újabb lehetőségek Először tehát a kilökődés okáról beszélek majd, hiszen nem árt felidézni a már tanult ismereteket, mielőtt az újba belevágunk. Szó lesz ezután a rejekció típusairól, klinikai megjelenési formáiról, majd a bennük szereplő immunfolyamatokról is, ezután pedig arról, hogyan lehet ezeket a hagyományos szerekkel befolyásolni, végül pedig a rejekciót gátló újabb lehetőségről beszélek majd. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Miért lökődnek ki a beültetett idegen szervek ? azért, mert a gazdaszervezet sejtjei felismerik az idegent a „felismerés”, idegenként való azonosítás alapja a sejtfelszíni, egyénenként eltérő MHC (Major Histocompatibility Complex) fehérje-mintázat. ezek a fehérje molekulák minden magvas sejt 6. kromoszómájának egy géncsoportjában vannak kódolva az MHC molekulák feladata a nem-sajátként felismert molekulák bemutatása a gazda védőrendszerének, a megsemmisítés, elimináció érdekében. a rejekció céltáblája, az elhárító immun-aktiváció alapja tehát a gazda T-sejtek által nem-sajátként azonosított MHC antigén. ( I. = HLA A,B,C II. = DQ, DR.. ) Miért lökődnek ki tehát a beültetett idegen szervek? (fel lehet olvasni az egész dia szövegét) Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

A rejekció – támadás az idegen anyag ellen „Idegen” MHC felszíni sejtmintázatot hordozó „graft-nyuszi” T-sejtes támadás Az „idegent kiszagoló” és „felbőszülő” T-sejt-kopók. Hogyan „harapnak” ? A rejekció tehát általánosságban fogalmazva „támadás az idegen anyag ellen” Ha az idegen anyagot a hatalmas gazdaszervezetbe tévedt idegen „nyuszinak” fogjuk fel, akkor az ezt érzékelő „kopók” a T-sejtek, melyek aktiválódnak „felbőszülnek” majd támadnak, „harapnak”, a graftot pusztító folyamatokat indítanak. Hogy ennek során mi történik („milyen sebek keletkeznek”) azt a támadott antigén struktúra és a kialakuló immunfolyamat határozza meg. A kialakuló immunválasz a résztvevő antigén típusa szerint eltérő Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

A rejekció klinikai megjelenési formái Tekintsük át ezután –valóban!! röviden- a rejekció általánosan ismert klinikai megjelenési formáit. (csak egy-egy mondat mindegyik diáról, ehhez az ábra alján kékkel írt mondatot és a pirossal írt következményt elég felolvasni) Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Hiperakut rejekció endotél sejt a graft kapillárisában komplement aktiváció, endotél károsodás, gyulladás, trombózis, a beültetett szerv heveny elhalása keringő preformált specifikus antitest kötődik az antigénhez MHC I-II alloantigén, pl. vércsoport antigén + = A hiperakut rejekció jóformán már a műtőasztalon lezajlik, kialakulása az …(….) Az endotél sejtek felszínén levő MHC I-II osztályú antigének ellen irányuló azonnali (hiperakut) támadás, azonnali súlyos következményekkel „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

tubulus hámsejtek, felszínükön MHC-I komplex Akut rejekció Alloreaktív CD8+ citotoxikus (killer) T-sejt tubulus-sejt, parenchyma károsodás, intersticiális gyulladás tubulus hámsejtek, felszínükön MHC-I komplex Alloreaktív antitest endotél-gyulladás „endotelialitisz” Az akut rejekció típusosan általában heteken belül lezajlik (mai ismereteink szerint később is kialakulhat. Ez tulajdonképpen (….), aminek nyomán (…) alakul ki endotél sejtek A graft parenchymája és endotélje elleni T-sejtes támadás a transzplantáció után heteken belül, a donor-recipiens közötti HLA eltérés, aktiváció hatására „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Az akut rejekció kialakulása Vese-graft az antigén-bemutató (APC) dendritikus (nyúlványos) sejtekkel A dendritikus sejtek a recipiens lépbe vándorolnak, az effektor T-sejtek aktiválódnak Az effektor T-sejtek a graftba jutnak, megtámadják az eltérő MHC struktúrákat Az akut rejekcióban a vese graftból származó antigén a bemutató sejtekkel a lépbe kerül, ahol aktiválódnak az effektor T-sejtek (ezek „a kopók”), majd ezek a graftba jutva megtámadják az idegenként azonosított MHC-t tartalmazó sejteket („a nyuszikat”). A folyamat során a graft súlyosan károsodik, rövid idő alatt el is pusztulhat, ami fényképen így néz ki. A T-sejtek a graftot elpusztítják „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Krónikus allograft nefropátia - CAN A „krónikus rejekció” pontatlan fogalom módosult működésű makrofágok Késői típusú túlérzékenységi reakció (DTH) alakul ki T-sejtes citokin-közvetítéssel APC citokinek érfal simaizomsejtek fokozott rostképződés, angiogenezis, simaizomsejtek átalakulása citokinek alloantigén-specifikus CD4+ T-sejtek A hiperakut és akut rejekcióval szemben a graft késői elvesztésében a sejtes immun- folyamatok csak részben játszanak szerepet, ezek ún. késői típusú (DTH) reakciónak felelnek meg. A „krónikus rejekció” annyira pontatlan fogalom, hogy ma már kerüljük, helyette a krónikus allograft nefropátiáról beszélünk, az irodalom szerint azonban ez sem egészen jó. További okok… Az immunfolyamat (sejtes reakció) csak egy része a CAN-nak, a graft működés progresszív vesztésének. További okok : kalcineurin-toxicitás, arterioszklerózis, hiperfiltráció, diabétesz, vírusok. A CAN sem egészen jó fogalom. Womer KL, Kaplan B.: Amer J Transplant 9:1265-71, 2009. „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

A rejekció immunológiai részletei A rejekció, graft-vesztés klinikai típusainak áttekintése után a folyamat néhány immunológiai részletét szeretném bemutatni, melyek alapján az új antirejekciós kezelések fejlesztése indult. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Az MHC kötődés a „támadáshoz” nem elég A graft magvas sejtjei, MHC-I kötődés A graft bemutató sejtjei (APC), MHC II. kötődés IL-2 termelés, sejtszaporodás (proliferáció) Celluláris válasz IL-2 termelés, T/B proliferáció makrofág aktiválás Humorális válasz aktiválódnak a CD8+ killer T-sejtek aktiválódnak a CD4+ helper T-sejtek Az már régen ismert volt, hogy a graft elleni támadáshoz nem elég, ha a T-sejtek csupán az MHC-vel kötődnek : interleukin-2 függő teljes aktiválásukhoz egy második jel (Signal 2), a T-sejt és a gazdasejt másik receptor-kapcsolata is szükséges. Ezt nevezik kostimulációnak. A két kötődés együttesen vezet az IL-2 termelés „felpörgéséhez” , mely a sejtes oldalon killer T-sejt proliferációhoz, a humorális oldalon pedig B-sejt proliferációhoz, Ig-termeléshez és makrofág aktiváláshoz vezet. A támadás kulcsa tehát a kostimulációhoz kötött IL-2 termelés. Ebből származott a kostimuláció gátlására alapozott antirejekciós kezelés gondolata. A „támadás” kulcsa az IL-2 termelés, melyhez egy specifikus (MHC) és egy nem specifikus receptor kötődés együttesen szükséges, ez a kostimuláció Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

Kostimuláció és gátlása a kostimuláció a T-sejt és a célsejt egyes felszíni fehérjemolekuláinak kapcsolódásának hatására alakul ki (pl. T-sejt CD28 – célsejt B7). a kapcsolódás hatására a T-sejten belül kináz-enzimek (JNK) és transzkripciós faktorok (AP-1) aktiválódnak, melyek az interleukin-2 (IL-2) bioszintézist indítják az IL-2 képzést és a következményes T-sejt proliferációt a kostimulációban szereplő elemek (sejtreceptorok, kinázok) működését gátló szerekkel lehet fékezni a kostimulációt gátló szerek csak az aktivált T-sejteket érintik, míg a hagyományos immunszuppresszív szerek kivétel nélkül minden T-sejtre hatnak A kostimuláció tehát ..( ábra szövege…) Fontos kiemelni, hogy (utolsó bekezdés…) Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

A hagyományos antirejekciós kezelés Röviden tekintsük át ezután, hogy milyen régi és újabb szerek tartoznak a „hagyományos” antirejekciós csoportba. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Antirejekciós szerek kortikosteroidok : DNS szinten gátolják a T- és B-sejtek IL-2 képzését, az Ig szintézist, gátolják a „gyulladásos aktivációt”. A TX-ISU klasszikus szere, számos, súlyos mellékhatással. antimetabolitok : azatioprin (Imuran), mikofenolát-mofetil (MMF, Prograf). A T-sejtek DNS purin nukleotid szintézisét gátolják (guanin és adenin). kalcineurin-gátlók (CNI) : ciklosporin-A, tacrolimus. Az ic. jelátvitel különbző helyein a T-sejtek aktivációjában szereplő kalcineurin-foszfatázt gátolják. Terápiás tartományuk szűk, a krónikus vese-graft károsodás tényezői is. mTOR-gátlók : sirolimus, everolimus. Az mTOR (mammalianTargetOfRapamycin) nevű ic. szerin-treonin kináz gátlásával fékezik a T-sejt proliferációt. monoklonális antitestek : OKT-3 - a CD3 receptort hordozó limfocitákat blokkolja, IL-2R receptor antagonisták (Daclizumab, Basiliximab) - az aktivált T-sejteken megjelenő IL-2R elleni monoklonális antitestek. Az IL-2 függő T-sejt proliferációt gátolják. Hatásuk mérsékelt, legjobban a CNI-szerekkel együtt működnek. (Nem kell felolvasni az összes szöveget, csak a kékkel kiemelt csoport-főcímekkel és az egy-két felsorolt példával foglalkoznuk) Legrégebben használtak a kortikosteroidok, melyeknek számos, súlyos mellékhatása van, ezért igyekeztek használatukat már 80-as évek elején csökkenteni a kalcineruin gátlók bevezetésével. A ma már jól ismert ciklosporin valóságos forradalom volt a maga idején, lehetővé tette a korábbi igen nagy steroid adagok csökkentését. Sajnos később kiderült, hogy ezek a szerek maguk is nefrotoxikusak, szerepük van a krónikus graft-vesztésben. A antimetabolitok közül a régi Imuran mellett az újabb mikofenolátot használják, ez a GN-ek kezelésében is bevált. Sikeres újabb szerek az ún. m-TOR gátlók, és a monklonális antitestek is. Valamennyi felsorolt szer azonban minden T-sejtre hat, az immunrekcióban résztvevő és nem vevőkre is, így a szervezet védekezőképességét szükségtelenül csökkentik. Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Az akut rejekciók kezelése sikeres A felsorolt szerek alkalmazásával sikeresen lehetett csökkenteni az évek során az akut rejekciók előfordulását, amint az ábra mutatja… Előfordulásukat az évek során hatásosan lehetett csökkenteni Kaplan B et al.: J Am Soc Nephrol 41:3270-71, 2004. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

A krónikus graft vesztés aránya nem változott A krónikus graft vesztés főbb okai poliomavírus (BK nefropátia) kalcineurin-gátló toxicitás antitestes rejekció kardiovaszkuláris elégtelen együttműködés.. ~ 80% Ezzel szemben a krónikus graft-vesztés aránya nem változott, bármilyen, újabb, korszerűbb antirejekciós kimbinációt alkalmaztak. Ennek hátterében a graft vesztés nem immun eredetű folyamatai mellett a kalcineurin toxicitás és részben a nem kellően fékezett antitestes rejekció is szerepelnek. Hosszú távon a betegek elégtelen együttműködése, rendszertelen gyógyszer- szedése is jelentős súllyal szerepel a graft vesztés okai között. A különböző ISU kombinációk az ötéves graft túlélés arányát nem javították Opelz G. et al: Transplantation, 87:795-802, 2009. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

Újabb antirejekciós lehetőségek Az újabb antirejekciós lehetőségek immunológiai alapjairól már volt szó, Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül A kostimuláció gátlás Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül Belatacept kostimuláció-gátló, vesetranszplantált betegek rejekciójának megelőzésére engedélyezve Tofacitinib Janus kinase (JAK)-3, intracelluláris enziminhibitor, fázis-2b klinikai vizsgálatban ASKP 1240 humán eredetű anti-C4d atitest, jelenleg fázis-1 klinikai vizsgálat alatt APC 2. jel – CD28/B7 1. jel – TCR/MHC bemutatott idegen fehérje CD4 T-sejt Most kissé részletesebben foglalkozunk a kostimuláció gátlással, a klinikailag már használható szerekkel. Az ábra bal oldalán emlékeztetőül szerepel a kostimuláció alapja : az antigén bemutató sejt és a T-sejt között tehát létrejön egyrészt egy MHC-T receptor kapcsolat, valamint egy második, jelen esetben CD28-B7 kapcsolat. Ha ezt a második kapcsolatot, vagy ennek sejten belüli aktivációs folyamatát gátoljuk, akkor (… a hipotézis szerint..) Erre a gátlásra például az ábra jobb oldalán felsorolt szerek alkalmasak, ezek már a klinikai gyakorlatban is használhatónak bizonyultak. Néhány, kísérletesen még megfelelő szert mellékhatások miatt nem lehetett bevezetni. A szerek közül legtöbb tapasztalat a Belatacept-tel van, ezekről a múlt évi amerikai transzplantációs kongresszuson volt szó. A hipotézis szerint a gátlás hatására nem csupán a T-sejt aktiváció nem lesz teljes, de a sejt további aktiválhatósága is megszűnik, apoptózissal el is pusztulhat. Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

A Belatacept a B-sejten is hat A Belatacept nem csupán a T-sejtes, hanem a B-sejtes aktivációt is fékezi, az ábra ezt mutatja Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Tapasztalatok a kostimuláció-gátlókkal Pozitívumok – lehetséges előnyök havonta egyszer, infúzióban adhatók (a későbbiekben sc. alkalmazás?) gyógyszerszint monitorozást nem igényelnek javíhatják az antirejekciós gyógyszeres együttműködést elhagyhatók lehetnek a nefrotoxikus kalcineurin gátlók, javul a GFR Negatívumok – potenciális hátrányok a kezelés idején a kórokozókkal szemben is T-sejtes tolerancia keletkezhet (a szer „lyukat üt” a T-sejtes védelmen) egyes készítményeket trombotikus ill. vírus szövődmények miatt kivontak a legígéretesebb Belatacept klinikai vizsgálatában több akut rejekció volt a ciklosporinnal összevetve Milyen tapasztalatok vann tehát eddig a kostimuláció gátló szerekel? Nagyon fontos pozitívum, hogy elegendő őket havonta egyszer alkalmazni, s a későbbiekben szubkután adásuk is lehetővé válik. Kiküszöbölik tehát a napi gyógyszerszedéssel kapcsolatos, beteg együttműködés okozta hibát, emellett kevésbé toxikusak, nem szükséges a gyógyszerszintet monitorozni. Ez a betegnek és a gondozó csapatnak is könnyebbség. A kostimuláció gátlók alkalmazával elhagyhatóvá válhatnak a kalcineurin gátlók ami közvetve csökkentheti a krónikus graft vesztést, a kostimulációs szerekkel kezeltek GFR értéke jobb. A negatívumok között szerepel az, hogy az előidézett T-sejtes tolerancia esetleg az egyidejűleg támadó baktériumokra is kiterjedhet, ami fertőzéses szövődmények lehetőségét jelenti. A trombotikus és vírusos szövődményeket okozó készítményeket már elhagyták, a Belatacept használata mellett észlelt gyakoribb akut rejkciók okait még vizsgálják. Összeségében a szerek lehetséges előnyei jóval nagyobbak, mint a kiküszöbölhető hátrányok. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Összefoglalás a graft elleni T-sejtes támadást a hagyományos szerek nem-szelektíven „hárítják”, a nem-aktivált T-sejtekre, a teljes immunválaszra hatnak az akut rejekciós epizódok aránya ezekkel eredményesen csökkenthető, a krónikus graft túlélés aránya azonban egyik kombinációjukkal sem javult a kalcineurin inhibitorok nefrotoxikus hatása ebben jelentős szerepet játszik, kiváltásukra törekszenek a rejekcióban szereplő T-sejtek a teljes aktiváláshoz szükséges második jel, a kostimuláció blokkolásával szelektíven gátolhatók, a szerek CNI nélkül is hatásosak a kostimulációs szereknek több potenciális előnye van, negatívumaikat a fejlesztés során kell csökkenteni Az előadás lényeges üzeneteit összefoglalva ki lehet emelni, hogy (::) és vége…. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

Köszönöm a figyelmet No comment.