Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitusban Prof. Dr. Wittmann István Intézetvezető, egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem,  Klinikai Központ II. sz. Belklinika és Nephrológiai Centrum, Pécs

Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitusban Wittmann István II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, PTE ÁOK

Az előadást az MSD támogatta Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

Az „evidence based medicine” adatai (1) és a pathophysiologiai ismereteink (2) alapján egyéni diagnosztikát és kezelést végzünk

Antidiabetikumválasztás a CVD-hatás alapján Metformin: Csökkenti a CVD kockázatát Alfa-glukozidáz inh: Csökkenti a CVD kockázatát Pioglitazon: Csökkenti a CVD-t, de növeli a CHF-t Prandiális glukózregulátor: Nem rontja a CVD kockázatát Inzulin: Nincs adat, hogy javítanák a CVD kockázatát Szulfanilureák: Gliclazid kivételével rontják a CVD kockázatát Inkretin-terápia: A jövő lehetőségei vizsgálat alatt

Retrospektív CVD-adatok DPP-4-gátlókkal MACE RR Alogliptin CV-halál, MI, stroke 0,63 Linagliptin 0,34* Saxagliptin 0,43* Sitagliptin Iszkémiás CV esemény 0,68 Vildagliptin Vascularis szív- és agyhalál, ACS, TIA, stroke 0,84 Összes DPP-4I (metaanalízis)** CVD-halál, MI, stroke, hospitalizáció ACS/CHF 0,69* *=szignifikáns Eur Heart J 2012, 14(Suppl. B), B22-B29 **:Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. S3, 2011, 57–64

A MACE és a szitagliptin-kezelés Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 3.

GLP-1 receptorok a kardiovaszkuláris rendszer szöveteiben Szívizomsejtek Microvascularis endothelium; Koszorúér simaizom Endocardium Arteria mesenterica (intima media simaizom sejtek) GLP-1-receptorok: zöld Simaizom/szívizomsejtek: vörös Sejtmagok: kék Ban et al; Circulation 2008 8

GLP-1-receptor a vesében Proximális tubuláris epitélsejten Nátriurézis Podocitákon Funkció?

GLP-1-receptor aktivációja torakális aortán saját eredmények alapján GLP-1-receptor aktivációja ↓ Endotéliális és főleg simaizom H2O2 , H2S, NO, CO, prosztaglandin termelődése Simaizom PKA és PKG aktiválódása Simaizom kálcium-, ATP- és feszültségfüggő káliumcsatorna aktivációja Káliumkiáramlás a simaizomból A simaizom hyperpolarizációja A Na+-Ca2+-cseretranszporter Ca2+-ot ki- és Na+-ot betranszportál A simaizom relaxációja Vazodilatáció

A DPP-4 gátlása számos peptid szintjét növeli +Bradikinin Stromal cell-derived factor-1 Endocrine Reviews 2012, 33, 187-215

A GLP-1 értágító hatású és javítja az endotélfunkciót Alkar vazodilatáció Egészséges egyének 2-es típusú cukorbetegek (stabil szívkoszorúér-betegséggel) 25 20 15 10 5 FMD (%) változása a kiindulási értékről Kontroll (sóoldat) GLP-1 (2 pmol/kg/min) 1 2 3 5 6 7 4 GLP-1 előtt GLP-1 után (1.2 pmol/kg/perc) * * Áramlás (ml/100 ml/perc) 0 2 4 6 8 Acetilkolin infúzió (μg/100 ml/min) FMD = Flow-mediálta vazodilatáció *P < 0.05 a GLP-1 előtti és utáni áramlás közt Basu A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289-E1295 Nystrom et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2004 12

A GLP-1 csökkenti a hyperglykaemia indukálta oxidatív stresszt és javítja az endotélfunkciót Egészséges egyének 2-es típusú diabéteszes betegek * 1.2 0.8 0.4 120 80 40 *† 16 12 8 4 (μmol/l) (pg/ml) (%) 1.2 0.8 0.4 * *† Nitrotirozin (μmol/l) * 120 80 40 *† 8-iso PGF2α (pg/ml) 16 12 8 4 Flow-mediált vazodilatáció (%) *† *† * * Kiindulás 1h 2h Plazma glukóz 4.5 8.5 5.0 (mmol/l) Kiindulás 1h 2h 7.8 15.0 12.8 (mmol/l) Placebo GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc) Placebo GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc) *, p<0.05 a kiinduláshoz képest †, p<0.05 a placebóhoz képest Ceriello et al; Diabetes Care 2011 Mar;34(3):697-702. Epub 2011 Jan 27.

Szitagliptin hatása a vérnyomásra

I. tanulmány Kiindulási paraméterei 2-es típusú DM beteg: 940 Átlagéletkor: 63.3 ± 11.5 év Diabetestartam: 12.2 ± 8.0 év BMI: 24.5 ± 4.3 kg/m2. Elsődleges végpont: HbA1c, vérnyomás és lipidprofil értékek 0, 4 és 12 hét szitagliptin kezelés után Akira Kubota et al. J Clin Med Res • 2012;4(5):309-313

I. tanulmány Eredmények Paraméter 0 .hét 4. hét 12. hét SBP (mmHg) 128,8 ± 14,3 127,6 ± 13,7* 127,4 ± 13,4** DBP (mmHg) 74,7 ± 9,8 74,0 ± 9,6 74,0 ± 9,3* A kiindulási értékhez képest ** P < 0.01 * P < 0.05 A 4. héthez képest †† P < 0.01. Akira Kubota et al. J Clin Med Res • 2012;4(5):309-313

II. tanulmány Kiindulási paraméterek és kezelés 17 beteg, 8 férfi, 9 nő Életkor 67,1 ± 11,8 év Systolés vérnyomás: 130,4 ± 13,9 Hgmm Diastolés vérnyomás: 71,2 ± 5,6 Hgmm Másnaponta 50 mg Szitagliptin th. (negyed dózis!) Susumu Ogawa et al., Tohoku J. Exp. Med., 2011, 223, 133-135

A szisztolés vérnyomás változása szitagliptin hatására II. tanulmány A szisztolés vérnyomás változása szitagliptin hatására Szitagliptin kezelés időtartam (hónap) Átlag ± SD Szisztolés vérnyomás (Hgmm) * * p<0,01 a kiinduláshoz képest N=17 Susumu Ogawa et al., Tohoku J. Exp. Med., 2011, 223, 133-135

III. tanulmány Szitagliptin hatása a vérnyomásra és a szubklinikus gyulladásra 2-es TDM (n=36) Paraméter Kiinduló érték 3 hónap 6 hónap Szisztolés vérnyomás (mmHg) 140 ± 18 129 ± 13* 129 ± 17* ↘ Diasztolés vérnyomás (mmHg) 77 ± 10 73 ± 7* hsCRP (ng/mL) 448 ± 314 203 ± 126* sVCAM (ng/mL) 723 ± 236 634 ± 173* (sVCAM=soluble vascular cell adhesion molecule)   *p<0.017 Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73

III. tanulmány Az albumin-kreatinin hányados (mg/g) csökken 6 hónapos szitagliptin-kezelés hatására Kiindulás 6 hónap p Normoalbuminuria 11,6 ± 8.4 4,5 ± 5.0 p=0,0012 Microalbuminuria 98,4 ± 79 24,9 ± 20 p=0,0152 Macroalbuminuria 1263 ± 492 561 ± 89 p=0,0211 Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73

III. tanulmány Az összes beteg albuminürítésének és GFR-jének változása Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73

Összefoglalás Az antidiabetikus szerek megválasztásának fontos szempontja a CVD-hatás A szitagliptin biztonságos GLP-1 receptor az endotélen, a sima- és a szívizmon Szitagliptin a GLP-1-en keresztül az FMD-t javítja A szitagliptin a GLP-1-en keresztül a vérnyomást, szubkl. gyulladást, albuminuriát csökkenti