Metformin veseelégtelenségben? Dr. Balogh Zoltán egyetemi docens DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. Belgyógyászati Klinika

Metformin veseelégtelenségben? Dr. Balogh Zoltán DE OEC I. Belklinika 2012. május 31.

A 2-es típusú diabetes mellitus ADA/EASD kezelési algoritmusa 1. szint: Kellően megerősített kezelési módok Életmód-terápia+Metformin + Bázis inzulin Életmód-terápia+Metformin + Intenzív inzulinkezelés Diagnózis időpontjában: Életmód-terápia + Metformin Életmód-th+Metformin + Szulfonilurea 1.lépcső 3. lépcső 2. lépcső 2. szint: Kevésbé megerősített kezelési módok Életmódterápia+Metformin + Bázis inzulin Életmód-th+Metformin + Pioglitazon (nincs hypo, csonttörés, oedema, szívelégtelenség) Indokolt a terápia változtatása, ha A HbA1C > 7.0% Életmódth+Metformin + GLP-1 agonista (nincs hypo, ts. csökken, hányinger/hányás) Életmódterápia+Metformin +Pioglitazon +SU Nathan DM: Diabetes Care 31: 2008. december

Életmód-terápia +kettős kombináció Életmód-terápia +hármas kombináció Katabolikus állapot Újonnan felismert T2DM HbA1C>10% HbA1C<8% Életmód-terápia +inzulin Életmód-terápia MET-intolerancia Életmód-terápia +MET Életmód-terápia +SU HbA1C<9% MET-ellenjavallat Életmód-terápia +kettős kombináció MET +SU MET + glinid MET/SU + PIO MET/SU GLP-1 ag. MET/SU +DPP4-I MET/SU +inzulin MET/SU +Acarbose Életmód-terápia +hármas kombináció MET+SU + PIO MET+SU + GLP-1 ag MET+ SU +DPP4-I MET+ SU +inzulin MET+ SU +Acarbose MET+PIO + GLP-1 ag MET+ PIO + DPP4-I Életmód-terápia +inzulin (humán és/vagy analóg) + (MET) ICT MDI/PPT 2x premix Szemi-intenzív A T2DM kezelési algoritmusa—MDT 2011. Diabetol. Hung 2011; 19 (Suppl. 1)

Metformin Pro Kontra Bizonyítottan csökkenti a CV rizikót (UKPDS-34, 1998). Elsőként választandó OAD (ellenjavallat hiányában). Csökkenti a vérnyomást (Seanz A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005) Előnyös a lipid profilra (TG↓, HDL↑, LDL-C ↓, FFA ↓) (Knowler et al. NEJM 2002) Fenntartja, vagy csökkenti a testsúlyt, növeli a GLP-1 szintet Javítja az endothel-működést (Mather KJ et al. JACC 2001) Javítja a fibrinolysist (PAI-1 ↓) (Grant PJ Diab Metab 2003), gátolja a thr.cyta-aggregációt. Csökkenti a low-grade gyulladást (CRP↓) Olcsó, önmagában nem okoz hypo-t. Bármely OAD-vel, ill. inzulinnal kombinálható. Gyakori GI mellékhatások (→fokozatos dózistitrálás 1-2 hónap alatt, ill. XR formulátum) A MET kontraindikált veseelégtelenségben (GFR <60 ml/perc), súlyos COPD-ben, máj- és súlyos szívelégtelenségben, iv. kontrasztanyag adásakor, perioperatív és súlyos szeptikus állapotokban (→laktát acidosis veszélye) Nifedipin, furosemid, digoxin, triamteren növeli a MET plazma szintjét (Marchetti P: 1989) Ritkán okozhat B12-vitamin hiányt. Egyesek fokozott mortalitást írtak le CAD betegek MET kezelése mellett, 5 éves követés alatt (Fisman E: Cardiology 1999).

UKPDS 34: Intenzív glükóz kontroll és CV védelem n = 1704 túlsúlyos T2DM beteg; n = 342 metformin csoport Kombinált végpont MET és intenzív th előnyei ‚usual care’ előnyei P* Össz-halálozás Metformin Intenzív Szívinfarktus Stroke 0.02 0.12 0.08 UKPDS 34: Intensive glucose control and CV protection The United Kingdom Prospective Diabetes Study 34 (UKPDS 34) randomized overweight (>120% ideal bodyweight) patients with newly-diagnosed type 2 diabetes to metformin (n = 342) or other intensive glycemic control medication (chlorpropamide, glibenclamide, or insulin; n = 951), or usual care (n = 411). The target fasting glucose was 108 mg/dL. The median duration was 10.7 years. Metformin was associated with a 36% relative risk reduction (RRR) in all-cause mortality vs usual care as opposed to an 8% RRR for intensive treatment vs usual care (P = 0.02 for metformin vs intensive therapy). There was no difference between the two intensive-treatment groups in the relative risk reduction in MI, although the trend was in favor of metformin. These data suggest that insulin-sensitizing therapy may be associated with greater reductions in CV outcomes than other glucose-lowering therapies. 1 2 Relatív rizikó (95% CI) *Metformin vs egyéb intenzív th. (sulfonylurea vagy inzulin) UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.

A T2DM 20-40%-ában diabeteses nephropathia alakul ki. Beszűkült vesefunkció esetén fokozódik az inzulin, a SU-k, gliptinek (kivéve: linagliptin), exenatid okozta hypoglycaemia veszélye (gyakran dóziscsökkentés szükséges emiatt). Pioglitazon fokozza a vízretenciót, oedema-képződést. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június) A T2DM, illetve a CKD (GFR<60 ml/perc) önmagában, egyenként igen nagy cardiovascularis kockázatú betegcsoportot jelent. (V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus konferencia, 2011. november) Az USA előírások szerint férfiakban >133 µmol/l, nőkben >124 µmol/l fölötti szérum kreatinin szint esetén a MET nem javasolt. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június) Az UK NICE ajánlás szerint a MET napi adagja GFR<45 ml/perc esetén csökkentendő (~se creat >130 µmol/l), GFR<30 ml/perc (~se creat >150 µmol/l) elhagyandó. (NICE Clinical Guidelines 87.; 2009.) A MET változatlanul ürül a vesén át (glomeruláris filtrációval, ill. részben tubuláris szekrécióval), ezért CKD-ban megnőhet a MALA (laktát acidosis) veszélye (30-50%-os mortalitási rátával). (Nye HJ, Herrington WG: Nephron Clin Pract 118: 380-3; 2011; Klatchko D: Cardiorenal Med 1: 87-95; 2011).

A laktát acidosis definíciója 5 mmol/l fölötti szérum laktát szinttel járó, súlyos metabolikus acidosis. Megnövekedett anion rés (12maeq/l). 7,25 alatti artériás pH érték. 15 maeq/l alatti szérum bikarbonát szint. A szérumban a ketontestek hiánya észlelhető. A laktát / piruvát arány a szérumban 10 fölötti (normál értéke 4:1-10:1 között van).

A laktát acidosis Cohen és Woods szerinti felosztása A-típus: jellemzője a szöveti hypoxia és hypoperfusio (mortalitása közel 70%-os, kialakulása gyors) Cardiogén, szeptikus vagy vérzéses shock. III-IV. stádiumú keringési elégtelenség. Súlyos anaemia. Krónikus obstruktív tüdőbetegségek. Mesenteriális érelzáródás. B-típus: anaerob körülmények hiánya, metabolikus okok B1-típus: alapbetegséghez társuló társuló forma: DKA, lymphoma, leukémia, AIDS. B2- típus: gyógyszerek vagy toxinok okozta kórforma: metformin (MALA), cianid, metanol, nitroprusszid infúzió, etilalkohol-mérgezés, anti-retroviralis szerek. B3- típus: veleszületett anyagcserezavarok (piruvát dehidrogenáz hiány, fruktóz 1,6-difoszfatáz hiány, mitochondriális betegségek, pl. Kearn-Sayre szindróma). (Luft FC: J Am Soc Nephrol 12: S15-9; 2001).

Adatok a metformin-asszociált laktát acidosisról (MALA) I. Az adatok nagyrészt esetismertetésekből származnak, ezekben többnyire nem ismertek a plazma MET-konc-k (metodikai probléma). Ép vesék mellett 8-40 gramm (!) dózisú suicid MET-túladagolás esetén SEM alakult ki LA (a laktát szint 5.8, ill. 7.4 mmol/l volt, de acidosis nem). (Scale T, Harvey JN: Clin. Endocrinol 74: 191-6; 2011). MALA kialakulhat normális kreatinin szint mellett is (ép máj-,vese-, szívműködés, normál MET napi adag mellett, 3 eset, ebből 1 fatális) (Ellis AK et al: Can J Clin Pharmacol 8: 104-6; 2001). Többnyire nem találtak direkt összefüggést a plazma MET-konc. és a LA kialakulása, ill. a laktát szint között (79 LA beteg adatai). (Lalau JD et al: Diabetes Care 18: 779-84; 1995) A T2DM (a T1DM kevésbé) nagyobb rizikót jelent a LA-t illetően, mint a MET szedése (a micro-és macroangiopathiás szövődmények szöveti hypoxiát—anaerob glycolysist okozhatnak, ill. csökken a laktát clearance). (McCormack et al: CMAJ 173: 502-4; 2005). Úgy tűnik, hogy a MET szedése nem növeli érdemben a T2DM-ben észlelhető LA-gyakoriságot, ezért egyes szerzők szerint stabilan <60 ml/perc GFR esetén a MET adagjának felezése inkább ajánlott, mintsem a MET teljes elhagyása. (McCormack et al: CMAJ 173: 502-4; 2005).

Adatok a metformin-asszociált laktát acidosisról (MALA) II. Az elfogadott ellenjavallatok ellenére alkalmazott MET (308 betegből 73%) nem okozott egy esetben sem LA-t (Holstein A et al: Diabet Med 16: 692-6; 1999) A két legújabb Cochrane adatbázis analízis (206, ill. 347 tanulmány adatai) szerint a MET adása kizárólag hypotensio, hypoxaemia, akut veseelégtelenség, májelégtelenség esetén okozott LA-t, a MET önmagában nem fokozta a LA kialakulásának esélyét (4.3 eset/100.000 beteg-év vs. 5.4 eset/100.000 beteg-év) (Salpeter SR et al: Cochrane Database Syst Rev; 2006; Salpeter SR et al: CD002967; 2010) A COSMIC (Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention vs Conventional Approach) Study-ban 7227 beteg kapott MET-t, egyetlen LA sem alakult ki (Cryer DR et al: Diabetes Care 28: 539-43; 2005) UK General Practice Research Database >50.000 T2DM betegben 6 LA-t észlelt, valamint a LA incidenciája a MET szedőkben 3.3 eset/100.000 beteg-év vs. 4.8 eset/100.000 beteg-év volt. Minden esetben az akut társbetegségek lehettek felelősek a LA-ért, nem a MET (Bodmer M et al: Diabetes Care 31: 2086-91; 2008).

Összefoglalás A laktát acidosis nagyon ritka és előre megjósolhatatlan. A háttérben szinte mindig kimutatható akut károsodás (szöveti hypoxia, szepszis, súlyos infekció, AVE, hypovolaemia, akut májelégtelenség (alkohol-abúzus, NSAID!), iv. kontrasztanyag, akut cardiovascularis elégtelenség, shock, műtét). A MET kedvező CV hatásai (+ a testsúly-előny és hypoglycaemia-mentesség) miatt egyénileg mérlegelendő 45-60 ml/perc közötti GFR-rel járó, stabil CKD-s T2DM betegek MET kezelésének megtartása csökkentett napi dózis mellett. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június; Scale T, Harvey JN: Clin. Endocrinol 74: 191-6; 2011) A MALA kezelése nem megoldott (Bikarbonátos CVVHD--(Luft FC: J Am Soc Nephrol 12: S15-9; 2001; Finkle SN: Critical Care 13: 110; 2009). Nem javítja egyértelműen a túlélést (MET elhagyása, akut alapbetegség erélyes kezelés, oxigenizáció gépi lélegeztetéssel). Fő prognosztikai tényezők: akut kiváltó kórkép, INR) -(Seidowsky A et al: Citical Care Med 37: 2191-6; 2009; Friesecke S et al: Critical Care 14: R226; 2010). A fentiek alapján talán érdemes lenne újragondolni a jelenlegi MET ajánlást a stabil CKD-betegekben (Klatchko D: Cardiorenal Med 2011). Hemodializált betegekben heti 3x, a HD kezelés után 500-500 mg MET adása sem biztosan eretnek gondolat (?!) (Nye HJ, Herrington WG: Nephron Clin Pract 2011)

A metformin adagjának módosítása a GFR függvényében CKD stádiuma eGFR (ml/perc/1.73 m2) MET dózis 0-1 Napi 2.500 mg 2 2x1.000 mg 3 2x500 mg Napi 500 mg 4-5 <30 Mani MK. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2287–8. Klatchko D et al: Cardiorenal Med 1: 87-95; 2011.

Köszönöm a figyelmet!