Az inzulinterápia intenzifikálásának

Az előadások a következő témára: "Az inzulinterápia intenzifikálásának"— Előadás másolata:

1 Az inzulinterápia intenzifikálásának
új alternatívája: bázis inzulin + GLP-1 mimetikum Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos, egyetemi tanár Szt. János Kórház II. sz. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest Miskolci Egyetem, Egészségügyi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet, Miskolc

2 XX. Debreceni Nephrológiai Napok
Az inzulinterápia intenzifikálásának új alternatívája: bázisinzulin + GLP-1-mimeticum Dr. Winkler Gábor XX. Debreceni Nephrológiai Napok

3 A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének 2015
A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének évi megújított ADA-EASD algoritmusa (Diabetes Care jan.)

4 A bázis inzulinkezelés intenzifikálásának algoritmusa (MDT szakmai irányelve, 2014)
Diabetol Hung 22 (Suppl. 1):

5 A bázis inzulinkezelés intenzifikálásának algoritmusa (MDT szakmai irányelve, 2014)
SGLT-2-G Diabetol Hung 22 (Suppl. 1):

6 Sok beteg nem éri el a HbA1c <7%-t a bázis inzulin bevezetését követően, a további intenzifikáció pedig gyakran késik A bázis inzulin kezelés változása az Egyesült Királyságban2 HbA1c <7%-kal rendelkező betegek 2 évvel a bázis inzulin bevezetését követően az USA-ban 1 A bázis inzulint kapó betegek 3-éves utánkövetése (n=3185) Betegek százalékos aránya (%) Glikémiás célértéket (<7%) elérő betegek (%) n=14457 Változatlan Intenzifikált (prandiális/premix) Lecserélt (prandiális/premix) Abbahagyott HbA1c terápiaváltás-kor N/A 9,2/9,3% 9,5% 8,0% HbA1c a 3. évben 8,1% 8,6/8,7% 8,5% 7,9% Kiindulási HbA1c 8,6% Utánkövetés 2 év Left graph: This study was a retrospective analysis of electronic medical records database (Jan ‘07-Aug’12) in the US of Betegek initiating Bázis inzulin. Only Betegek with a recorded HbA1c test in both the 1 year prior and the 2 év post initiation of Bázis inzulin were included. This study also found that the averÉletkor HbA1c score prior to initiation on Bázis inzulin was 8.6%. In the 2 year post-period, 29.2% of Betegek achieving HbA1c <7%. Use of prandial inzulin (p=0.0087), pre-mix inzulin (p=0.0003) in the pre-period, a higher pre-period HbA1c score (p<0.0001), and longer duration between pre-period and post-period HbA1c testing (p<0.0001) were significantly associated with higher. HbA1c levels in the post-period. These findings suggest a role for a more personalised approach to the treatment of Betegek with 2-es típusú diabétesz. Right graph: The study by Blak et al. (2012) aimed to describe and evaluate the treatment patterns and changes among Betegek with 2-es típusú diabétesz receiving Bázis inzulin with or without OADs within the Health Improvement Network UK primary care database. Betegek matching this criteria between January and June 2006 were followed until July 2009 (3-year follow up). During Utánkövetés, 6.9% of Betegek discontinued, 19.3% intensified with and 14.1% terápiaváltás ed to prandial or premixed inzulin. Betegek who were intensified or terápiaváltás ed to more intensive inzulin therapy were very poorly controlled, suggesting a substantial delay in therapy escalation. Additionally, many Betegek did not have their Bázis inzulin therapy changed despite mean HbA1c level >8%. The authors concluded that most Betegek did not change inzulin treatment despite having higher than recommended HbA1c levels. Reasons for not changing treatment in face of unsatisfactory clinical outcomes are unclear. Further research is warranted to explore barriers towards therapy change. References Curtis & LÉletkor. J Med Econ 2014;17:21–31 2. Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20 N/A, nem alkalmazható 1. Curtis et al: J Med Econ 2014;17:21–31; 2. Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–e20

7 Az intenzifikáció hiányának okai
Fokozott orvosi ellátási igény3 Terápiaadherencia hiánya2 Bonyolult kezelés1 Testsúlygyarapodás1 Hypoglykaemia1 A betegek számára a glikémiás kontroll elérését megkönnyítő és a mellékhatásokat minimalizáló új stratégiákra van szükség 1. Kunt & Snoek. Int J Clin Pract 2009;63(Suppl. 164):6–10; 2. Vijan et al. J Gen Intern Med 2005;20:479–82; 3. Cuddihy et al. Diabetes Educ 2011;37:111–23

8 Csökkenti a diabetes szövődményeit
8 Számít a jó glikémiás kontroll! A diabetes szövődményeire és a kezelési költségre gyakorolt hatás Jó glikémiás kontroll Csökkenti a diabetes szövődményeit 1%-os HbA1c csökkenés -37% -14% -21% szívinfarktus diabétesszel kapcsolatos mortalitás UKPDS mikrovaszkuláris komplikáció UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study 1. Stratton et al. BMJ 2000;321:405–12.

9 rendszerint metformin ± más OAD adásával együtt
Bázisinzulin rendszerint metformin ± más OAD adásával együtt Kezdőadag: 10 E/nap vagy 0,1-0,2 E/nap Titrálás: % vagy +2-4 heti 1-2x az éhomi vércukor függvényében Hypo. esetén: % vagy +4 E; ok keresése + 1 gyorshatású inzulin a legnagyobb étkezés előtt Premix inz. 2x/nap Ha az éhomi vérukor rendező- dése ellenére a glykaemiás kontroll elmarad a kívánt- tól, vagy az alkalmazott dózis 0,5 E/kg, a pp. vércukor csökkenté- Kezdőadag: az aktuális bázis adag 2/3-a reggel, 1/3-a este, vagy ½- ½ 2x Titrálás: +1-2 E vagy % heti 1-2 x, önkontrollos mérések alapján Hypo.: -2-4 E vagy -10%; ok keresése Kezdőadag: 4 E, 0,1 E/kg, vagy a bázisadag 10%; ha HbA1c8,0%, a bázis dózis csökkentendő Titrálás: +1-2 E vagy %, heti 1x Hypo: -2-4 E vagy -10%; ok keresése sére prandialis inzulin vagy GLP-1 mimeticum adandó + ≥2 gyorshatású inzulin étkezések előtt (bázis-bolus kezelés) Ha a glykaemiás kontroll nem megfelelő, bázis-bolus kezelés mérlegelendő Ha a glykaemiás kontroll nem megfe-lelő, bázis-bolus ke- zelés mérlegelendő Kezdőadag: 4 E, vagy 0,1 E/kg, vagy a bázis adag 10%/étkezés; ha HbA1c 8,0%, a bá- zis csökkentendő Titrálás: +1-2 E vagy % heti 1-2x Hypo.: -2-4 E vagy -10%; ok keresése

10 rendszerint metformin ± más OAD adásával együtt
Bázisinzulin rendszerint metformin ± más OAD adásával együtt Kezdőadag: 10 E/nap vagy 0,1-0,2 E/nap Titrálás: % vagy +2-4 heti 1-2x az éhomi vércukor függvényében Hypo. esetén: % vagy +4 E; ok keresése +GLP-1 mimeticum + 1 gyorshatású inzulin a legnagyobb étkezés előtt Premix inz. 2x/nap Ha az éhomi vérukor rendező- dése ellenére a glykaemiás kontroll elmarad a kívánt- tól, vagy az alkalmazott dózis 0,5 E/kg, a pp. vércukor csökkenté- Kezdőadag: az aktuális bázis adag 2/3-a reggel, 1/3-a este, vagy ½- ½ 2x Titrálás: +1-2 E vagy % heti 1-2 x, önkontrollos mérések alapján Hypo.: -2-4 E vagy -10%; ok keresése Kezdőadag: 4 E, 0,1 E/kg, vagy a bázisadag 10%; ha HbA1c8,0%, a bázis dózis csökkentendő Titrálás: +1-2 E vagy %, heti 1x Hypo: -2-4 E vagy -10%; ok keresése sére prandialis inzulin vagy GLP-1 mimeticum adandó + ≥2 gyorshatású inzulin étkezések előtt (bázis-bolus kezelés) Ha a glykaemiás kontroll nem megfelelő, bázis-bolus kezelés mérlegelendő Ha a glykaemiás kontroll nem megfe-lelő, bázis-bolus ke- zelés mérlegelendő Kezdőadag: 4 E, vagy 0,1 E/kg, vagy a bázis adag 10%/étkezés; ha HbA1c 8,0%, a bá- zis csökkentendő Titrálás: +1-2 E vagy % heti 1-2x Hypo.: -2-4 E vagy -10%; ok keresése

11 Gastrointestinalis traktus
A GLP-1 és inzulin kiegészítőleg hatnak a 2-es típusú diabéteszben fennálló kóros folyamatokra GLP-1 analóg Bázis inzulin Agy Energiabevitel Jóllakottság érzés Neuroprotekció Máj Máj glükóztermelés Szív Szívműködés Zsírszövet Inzulin receptor aktiváció Máj Máj glükózkibocsátás Vázizom Glükóz lebontás Hasnyálmirigy Glükóz-dependens inzulin és glükagon szekréció Inzulin szintézis Gastrointestinalis traktus Gyomorürülés Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57; Niswender. Postgrad Med 2011;123:27–37

12 Gastrointestinalis traktus
A GLP-1 és inzulin kiegészítőleg hatnak a 2-es típusú diabéteszben fennálló kóros folyamatokra GLP-1 analóg Bázis inzulin Agy Energiabevitel Jóllakottság érzés Neuroprotekció Máj Máj glükóztermelés Szív Szívműködés Zsírszövet Inzulin receptor aktiváció Máj Máj glükózkibocsátás Vázizom Glükóz lebontás Hasnyálmirigy Glükóz-dependens inzulin és glükagon szekréció Inzulin szintézis Hypoglykaemia  Testsúly  Inzulinigény  Anyagcserekontr.  Gastrointestinalis traktus Gyomorürülés Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57; Niswender. Postgrad Med 2011;123:27–37

13 A GLP-1 farmakológiai szintjénél megfigyelt további élettani előnyök
Étvágy Ételbevitel = Testsúlycsökkenés Fiziológiás GLP-1 szintek Farmakológiai GLP-1 szintek Növekvő plazma GLP-1 koncentráció  Inzulin  Glükagon =  Plazma glukóz GLP-1 receptor agonisták DPP-4 gátlók GLP-1 hatásai Adaptálva: Holst. Trends Mol Med 2008;14:161–8; Flint et al. Adv Ther 2011;28:213–26. 13

14 Prandialis és nem-prandialis GLP-1 RA-k hatástani különbségei
Prandialis hatású szerek Nem-prandialis hatásúak T ½ (min) 2,5 – 4,5 óra 13,0 - 24,0 óra Gyomorürülés  nincs változás Vércukor éhomi  postprandialis Plazma inzulin éhomi   Glukagon kibocsátás Testsúly  (1-5 kg)  (2-5 kg) RR szívfrekvencia  (0-2 ütés/perc)  (2-5 ütés/perc) Ide sorolt hatóanyagok Exenatid b.i.d., Lixisenatid Liraglutid, Exenatid qw, Dulaglutid, Albiglutid

15 GLP-1 receptor agonista (mimeticum) és bázisinzulin kombinációjával folytatott vizsgálatok
Bázisinzulin- kezelés kiegészítése GLP-R agonistával ± Metformin Lixisenatid (vs. placebo) Basal insulin GetGoal-L BEGIN: LIRAGLUTIDE ADD-ON Insulin degludec Liraglutid 1.8 mg Insulin aspart OD or LIRA-ADD2BASAL (vs. placebo) Buse et al. 2011 Exenatid BID (vs. placebo) ± Pioglitazon Insulin glargin Harmony-6 Metformin ± TZD Albiglutid OW Insulin lispro TID GetGoal-Duo-1 Background therapy Added at randomisation Study name OD, once daily; OW, once weekly; TID, three-times daily Ahmann et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1056–64; Riddle et al. Diabetes Care 2013;36:2497–503; Riddle et al. Diabetes Care 2013;36:2489–96; Buse et al. Ann Intern Med 2011;154:103–12; Mathieu et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:636–44; Rosenstock et al. Diabetes Care 2014;37:2317–25

16 Jobb GLP-1 vagy jobb inzulin: Új készítmény, evidenciák meghatározók
Bázis inzulin Hosszú hatású GLP-1 RA monoterápia Kombinált GLP-1 RA/inzulin kezelés + – HbA1c FPG PPG Testsúly Hypoglykaemia Hányinger Az ábra kizárólag illusztrációs célt szolgál, nem használható számszerűsítésre FPG: éhomi plazma glükóz; PPG: posztprandialis glükóz

17 GLP-1 receptor agonista (mimeticum) és bázisinzulin kombinációjával folytatott vizsgálatok
Metformin Liraglutid 1.8 mg Insulin detemir (vs. unchanged) LIRA-DETEMIR (1842) Run-in therapy Added at randomisation Study name GLP-1R agonista kezelés kiegészítése bázis inzulinnal BEGIN: ADD TO GLP-1 (3944) Insulin degludec (vs. placebo) + DeVries et al. Diabetes Care 2012;35:1446–54; Rosenstock et al. J Diabetes Complications 2013;27:492–500; Aroda et al. Diabetologia 2014;57(Suppl.1):S68 (Abstract 145)

18 Liraglutid+ bázisinzulin Bázisinzulin+ liraglutid
GLP-1 receptor agonista (mimeticum) és bázisinzulin kombinációjával folytatott vizsgálatok Testsúly LIRA-DETEMIR BEGIN: ADD TO GLP-1 IDet + Lira + Met Lira + Met –1.3 2.0 Change in weight (kg) Lira + IDeg Lira + Placebo Liraglutid+ bázisinzulin –0.95 –0.16 Change in weight (kg) p=0.03 BEGIN: VICTOZA ADD-ON LIRA-ADD2BASAL -0.42 p<0.0001 –3.54 Change in weight (kg) Basal insulin + Lira Basal insulin + Placebo p<0.0001 Bázisinzulin+ liraglutid IDeg + Lira IDeg + IAsp BEGIN: ADD TO GLP-1: During lira run-in, in those later randomised to trial treatment, mean body weight decreased from 95.4 kg to 92.3 kg. LIRA-DETEMIR: During metformin + liraglutide run-in, in those later randomised to trial treatment, body weight decreased by 3.5 kg. DeVries et al. Diabetes Care 2012;35:1446–54; Aroda et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 147; Mathieu et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:636–44; Ahmann et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1056–64 

19 Liraglutid+ bázisinzulin Bázisinzulin+ liraglutid
GLP-1 receptor agonista (mimeticum) és bázisinzulin kombinációjával folytatott vizsgálatok HbA1c LIRA-DETEMIR BEGIN: ADD TO GLP-1 Met + Lira (randomised control group) Met + Lira + IDet (randomised treatment group) Lira + Placebo Lira + IDeg Liraglutid+ bázisinzulin 7.5% 7.5% 7.1% 6.5% p<0.0001 p<0.0001 0.0 0.0 Time (weeks) Time (weeks) BEGIN: VICTOZA ADD-ON LIRA-ADD2BASAL IDeg + IAsp IDeg + Lira Time (weeks) 0.0 7.0% 7.3% Basal insulin + Lira Basal insulin + Placebo Time (weeks) HbA1c (%) 4 8 12 16 20 26 6.5 7.5 8.5 0.0 8.2% 6.9% 7.0 8.0 p<0.0001 6.0 9.0 Bázisinzulin+ liraglutid p=0.0024 LIRA ADD2BASAL: In this study no further titration of basal insulin was permitted beyond the pre-trial dose. This explains why HbA1c was not reduced with Basal insulin + placebo. The lower end-of-trial HbA1c with liraglutide and basal insulin (6.9% vs. 8.2%) explains the higher rate of hypoglycaemia in the liraglutide + basal insulin arm vs. placebo + basal insulin. LIRA-DETEMIR and BEGIN: ADD TO GLP-1: Only subjects from the run-in phase that did not reach HbA1c <7 with liraglutide and metformin were randomised. In the two studies, 61% and 62% of subjects, respectively, achieved the HbA1c target at end of run-in with metformin and liraglutide and were not randomised. IAsp, insulin aspart; IDeg, insulin degludec; IDet, insulin detemir; Lira, liraglutide; Met, metformin Adapted from DeVries et al. Diabetes Care 2012;35:1446–54; Aroda et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 147; Mathieu et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:636–44; Ahmann et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1056–64

20 Liraglutid+ bázisinzulin Bázisinzulin+ liraglutid
GLP-1 receptor agonista (mimeticum) és bázisinzulin kombinációjával folytatott vizsgálatok Hypoglykaemia LIRA-DETEMIR BEGIN: ADD TO GLP-1 0.03 0.29 Minor hypoglycaemia (events/patient-year) p=0.004 Liraglutid+ bázisinzulin Confirmed hypoglycaemia (events/patient-year) p<0.0001 0.12 0.57 IDet + Lira + Met Lira + Met Lira + IDeg Lira + Placebo BEGIN: VICTOZA ADD-ON LIRA-ADD2BASAL 8.15 1.00 Minor hypoglycaemia (events/patient-year) p<0.0001 12.4 18.2 Patients (%) Basal insulin + Lira Basal insulin + Placebo Bázisinzulin+ liraglutid IDeg + Lira IDeg + IAsp LIRA ADD2BASAL: In this study no further titration of basal insulin was permitted beyond the pre-trial dose. This explains why HbA1c was not reduced with Basal insulin + placebo. The lower end-of-trial HbA1c with liraglutide and basal insulin (6.9% vs. 8.2%) explains the higher rate of hypoglycaemia in the liraglutide + basal insulin arm vs. placebo + basal insulin. DeVries et al. Diabetes Care 2012;35:1446–54; Aroda et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 147; Mathieu et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:636–44; Ahmann et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1056–64 

21 Bázisinzulin + liraglutid kombináció vs. bázisinzulin + placebo
(a kombináció előtt: glargin v. detemir ≥20 E/nap ± MET ≥1500 mg) a  -1,2%  -1,5 mmol/l … kontroll ág liraglutid ág  -4,3 E/nap  -3,1 kg Ahmann A et al, NN Study Group: DOM DOI:  /dom.12539

22 Bázisinzulin + GLP-1 RA szisztematikus áttekintés és metaanalízis 1.
A./ BI + GLP-1 RA vs. bármely más antidiabetikus kezelés aug. közötti 2905 tanulmány elemzése: 15 tanulmány felelt meg az elemzési feltételeknek (HbA1c,  Ts, hypoglykaemia; n=4348 résztvevő) HbA1c -0,44% Ts ,22 kg Eng C et al: Lancet 384:

23 Bázisinzulin + GLP-1 RA szisztematikus áttekintés és metaanalízis 2.
C./ BI + GLP-1 RA vs. bármely más antidiabetikus kezelés: 7% HbA1c-t elérők aránya Eng C et al: Lancet 384:

24 Bázisinzulin + GLP-1 RA szisztematikus áttekintés és metaanalízis 3.
B./ BI + GLP-1 RA vs. BBT, D./ e kezelésekben a 7% HbA1c értéket elérők aránya  HbA1c vs. BBT -0,1% Hypo. RR 0,67 (0,56-0,80)  Ts -5,66 kg Eng C et al: Lancet 384:

25 A Xultophy, mint BOT alternatíva
Metformin±pioglitazon (DUAL I) HbA1c: 6,4% (1,9% csökkenés) előnyös testsúly-kontroll alacsony hipoglikémia kockázat (1,8 esemény/beteg-év) átlagos Xultophy dózis: 39 AE SU±metformin (DUAL IV) HbA1c: 6,4 % (1,5 % csökkenés) hipoglikémia: 3,5 esemény/beteg-év (SU maradt) átlagos Xultophy dózis: 28 AE Metformin+GLP-1 RA±pioglitazon±SU (DUAL III) HbA1c: 6,4 % (1,3 % csökkenés) hipoglikémia: 2,8 esemény/beteg-év (SU maradt) átlagos Xultophy dózis: 43 AE Gough SCL, Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:885–93.; Xultophy® alkalmazási előírás; Gough SC, Diabetes Obes Metab Oct;17(10): ; Linjawi S, Diabetes 2015;64(Suppl.1):A255 (Abstract 1002-P); Rodbard et al; EASD 2015 P835 2,23e/betegén DUAL™ V

26 A Xultophy® klinikai fejlesztési program
DUAL™ I OAD-hoz adott Xultophy® és komponenseinek összehasonlítása DUAL™ II Xultophy® és degludek összehasonlítása a korábban bázis inzulinnal kezelt betegeknél DUAL™ III terápiaváltás GLP-1 RA terápiáról vs. változatlan terápia DUAL™ IV SU-hoz adott Xultophy® vs. placebo DUAL™ V Xultophy® vs. bázis inzulin optimalizáció Inzulin bevezetése BOT optimalizáció January 2015 DUAL™ I - Combination product compared to indiviDUAL™ komponenss as required by EU guidelines. DUAL™ II - add-on to OAD FDA requirement to demonstrate combination product HbA1c superiority to Degludek inzulin. The Xultophy® clinical development programme builds upon extensive clinical data from the liraglutid (LEADTM) and Degludek inzulin (BEGIN) vizsgálatok. DUAL™ I was designed to confirm superiority of Xultophy® versus liraglutid and non-inferiority over Degludek inzulin in terms of HbA1c változásfrom baseline to 26. hét in inzulin-naïve Alanyok. DUAL™ II was designed to confirm the superiority of Xultophy® versus Degludek inzulin in terms of change in HbA1c, from baseline to 26. hét, and evaluate the contribution of the liraglutid komponens to the efficacy of Xultophy®. The objective of DUAL™ III was to measure clinical benefit in terms of HbA1c reduction that Alanyok not adequately controlled on a GLP-1 receptor agonist gained from transferring to Xultophy®. DUAL™ IV was designed to assess the safety and efficacy of Xultophy® in combination with szulfonilurea as it is anticipated that this will be the case for a significant proportion of Xultophy® Betegek. The objective of DUAL™ V was to compare the safety and efficacy of Xultophy® versus Bázis inzulin (glargin inzulin) up-titration in Alanyok with 2-es típusú diabétesz. The objective of DUAL™ intensification was to compare sequential addition of inzulin aspart versus further Xultophy® dose increases in Betegek inadequately controlled on Xultophy® and metformin.

27 Titrációs algoritmus: Xultophy® és IDeg (adagolási egység vagy egység)
DUAL™ I: A vizsgálat felépítése Xultophy® + met ± pio (n=834) Az éhomi célérték (4–5 mmol/l) eléréséig titrálták Kezdő dózis: 10 adagolási egység/egység Dózismódosítás hetente kétszer 2-es típusú diabéteszes Betegek (n= 1663) IDeg + met ± pio (n=414) Liraglutid 1,8 mg + met ± pio (n=415) Randomizáció 2:1 Nyílt elrendezés 26 hét Beválasztási kritériumok 2-es típusú diabétesz Metformin ± pioglitazonnal kezelt, inzulin naív betegek HbA1c 7,0–10,0% BMI ≤40 kg/m2 Életkor ≥18 év* Titrációs algoritmus: Xultophy® és IDeg Átlagos FPG (mmol/l) Dózismódosítás (adagolási egység vagy egység) <4,0 -2 4,0–5,0 >5,0 +2 Metformin, met; pioglitazon, pio *Szingapúr, életkor ≥21 év; éhomi PG, a betegek önállóan mérték egy olyan vércukormérővel, amely a vércukor értékeket plazma glükóz értékekké konvertálta; liraglutid kezdő dózis: 0,6 mg, a dózist hetente 0,6 mg-mal emelték Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:

28 DUAL™ I: Kiindulási jellemzők
Xultophy® IDeg Liraglutid Teljes elemzési készlet (FAS), n 833 413 414 Férfi/nő, % 52/48 48/52 50/50 Életkor, évek 55,1 (9,9) 54,9 (9,7) 55,0 (10,2) Testsúly, kg 87,2 (19,0) 87,4 (19,2) 87,4 (18,0) BMI, kg/m2 31,2 (5,2) 31,2 (5,3) 31,3 (4,8) Diabétesz időtartama, évek 6,6 (5,1) 7,0 (5,3) 7,2 (6,1) HbA1c , % 8,3 (0,9) 8,3 (1,0) FPG, mmol/L 9,2 (2,4) 9,4 (2,7) 9,0 (2,6) Kezdő OAD terápia (a betegek %-a): - Met - Met + pio 83,0 17,0 83,1 16,9 81,6 18,1 A megadott értékek átlagértékek, ha másképp nem jelzik. A zárójelben szereplő számok a strandard deviációt mutatják. Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:

29 DUAL™ I: 1,9%-os HbA1c csökkenés
Liraglutid (n=414) Degludek (n=413) Xultophy® (n=833) Idő (hét) HbA1c (%) 0,0 ∆HbA1C -1,28% -1,44% EOT 7,0% 6,9% 6,4% -1,91%* * p<0,0001 vs. Degludek és vs. liraglutid EOT: vizsgálat vége Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:

30 A glikémiás célértéket elérő betegek százalékos aránya
DUAL™ I: A célértéken lévő betegek aránya Liraglutid (n=414) IDeg (n=413) Xultophy® (n=833) p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 A glikémiás célértéket elérő betegek százalékos aránya HbA1c <7,0% HbA1c ≤6,5% Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:

31 DUAL I kiterjesztett szakasz post hoc elemzés HbA1c csökkenés minden HbA1c csoportban
6,0 6,4 7,2 208 124 117 * 8,0 6,2 6,7 7,1 299 123 139 * 8,8 6,6 7,2 7,3 136 59 72 * 9,6 7,0 7,6 7,7 9,5 190 107 86 * 833 413 414 8,3 6,4 6,9 7,1 Teljes vizsgálati populáció * Kezdeti HbA1c 10,0 Végső HbA1c 9,0 Lira 1,8 mg 8,0 IDeg HbA1c (%) 7,0 IDegLira 6,0 ≤7,5 >7,5−≤8,5 >8,5−≤9,0 >9,0 Kiindulási HbA1c kategória (%) *p<0,01 FAS és LOCF alapján a megfigyelt értkekből számított átlagos adatok A p-értékek forrása egy ANCOVA modell Rodbard et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A18, Abstract #67-OR

32 Testsúlyváltozás (kg)
DUAL™ I: A testsúly időbeli változása Liraglutid (n=414) IDeg (n=413) Xultophy® (n=833) Abszolút testsúlyváltozás 1,6 kg −2,22 kg p<0,0001 -0,5 kg Testsúlyváltozás (kg) 2,44 kg p<0,0001 -3,0 kg Idő (hét) Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:

33 Az összesített epizódok átlaga betegenként
DUAL™ I: Igazolt hipoglikémia Liraglutid (n=412) IDeg (n=412) Xultophy® (n=825) RR: 7,61 p<0,0001 RR: 0,68 p=0,002 Az összesített epizódok átlaga betegenként Idő (hét) Liraglutid IDeg Xultophy® HbA1c (%) 7,0 6,9 6,4 HbA1c reagálók <7,0% (%) 60,4 65,1 80,6 RR: előfordulás (rate ratio) Gough et al. Lancet Diabetes Endocr 2014;2:

34 DUAL™ V a vizsgálat elrendezése
Xultophy® Kezdő dózis: 16 Adagolási egység Maximális adag: 50 Adagolási egység Glargin Kezdő dózis: Vizsgálat előtti dózis Maximális adag: Nincs Xultophy® + metformin (n=278) 2-es típusú diabéteszes betegek (N=557) Glargin + metformin (n=279) Screening 1. vizit Randomizáció 2. vizit Vizsgálat vége 28. vizit Utánkövetés Visit 29 Hét: –2 26 27 Beválasztási kritériumok 2-es típusú diabétesz Metformin + Glargin (20–50 egység) HbA1c 7–10% Életkor ≥18 év BMI ≤40 kg/m2 Randomizáció 1:1 Nyílt elrendezésű Titrációs algoritmus: Xultophy® és Glargin Átlagos éhomi PG Dózismódosítás mmol/l Adagolási egység vagy E <4,0 −2 4,0–5,0 >5,0 +2 férfi and Nő Alanyok Életkord 18 év or older with 2-es típusú diabétesz, treated with glargin inzulin and metformin were randomly allocated 1:1 in an open-label manner to one of the two treatment groups (Degludek inzulin/liraglutid or glargin inzulin). Stable Napi adagof glargin inzulin 20–50 egység (both inclusive) for at least 56 days prior to screening. Xultophy® arm Fixed ratio of Xultophy® added to current metformin therapy and pre-trial glargin inzulin was discontinued. Xultophy® was given subcutaneously once-daily, administered in a pre-filled device (PDS290). The Kezdő dózis of Xultophy® was 16 Adagolási egység (16 egység Degludek inzulin/0.6 mg liraglutid) and was titrated according to a predefined titration algorithm aiming to reach FPG 4.0–5.0 mmol/l (71–90 mg/dL). One Xultophy® dose step = 1 unit IDeg/0.036 mg liraglutid Glargin arm Alanyok terápiaváltás ed from pre-trial glargin inzulin to Novo-Nordisk provided glargin inzulin. glargin inzulin was given subcutaneously once-daily, administered in a prefilled device (Lantus® SoloStar®). Start dose was equal to the pre-trial dose of glargin inzulin and was titrated with the same algorithm as in the Xultophy® arm. Glargin: glargin inzulin 100E/ml Lingvay et al. JAMA. 2016;315(9):

35 DUAL™ V Kiindulási jellemzők
Paraméter Xultophy® Glargin Betegszám (teljes elemzési készlet, n) 278 279 Nő/férfi, % 48,6/51,4 50,9/49,1 Életkor, év 58,4 (±9,8 ) 59,1 (±9,3) Testsúly, kg 88,3 (±17,5) 87,3 (±15,8) BMI, kg/m2 31,7 (±4,4) 31,7 (±4,5) Diabétesz időtartama, év 11,6 (±7,4) 11,3 (±6,6) HbA1c, % [HbA1c, mmol/mola] 8,4 (±0,9) [68,0 (±9,8)] 8,2 (±0,9) [66,6 (±9,6)] FPG, mmol/l [mg/dla] 8,9 (±2,6) [160,5 (±47,5)] 8,9 (±2,9) [159,8 (±52,0)] Vizsgálat előtti inzulinadag 31 (±10) 32 (±10) A megadott értékek átlagértékek, ha másképp nincs jelezve. aSzámított, nem mért érték. BMI, testtömeg-index; FPG, éhomi plazma glükóz Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR

36 Kezelési különbség: –0,59% p<0,001
DUAL™ V- Szuperior HbA1c csökkenés vs. glargin HbA1c a vizsgálat ideje alatt Xultophy® (n=278) Glargin (n=279) EOT ∆HbA1C 7,1% HbA1c (%) –1,13% Kezelési különbség: –0,59% p<0,001 6,6% –1,81% 0,0 Idő (hét) Glargin: glargin inzulin 100E/ml Átlagos megfigyelt értékek hibasávokkal (középérték közepes hibája) a teljes elemzési készlet és a LOCF imputált adatok alapján. A kezelési különbséget egy ANCOVA elemzésben becsülték meg, míg a ∆ értékeket a megfigyelt LOCF adatok alapján állapították meg. ---ADA/EASD HbA1c célérték <7.0%; AACE HbA1c célérték ≤6.5% AACE, Amerikai Klinikai Endokrinológus Társaság; ADA, Amerikai Diabétesz Társaság, EASD, Európai Diabetes Társaság Lingvay et al. JAMA. 2016;315(9): Mean observed HbA1c at baseline was 8.4% in the Xultophy® group and decreased by 1.81 percentÉletkor points to 6.6% by the Kezelés vége, while the mean observed HbA1c of 8.2% at baseline in the Glargin group decreased by 1.13 percentÉletkor points to 7.1% by end of trial.

37 DUAL™ V: 9-pontos SMBG profil
0. hét 26. hét Xultophy® (n=278) Glargin (n=279) Plazma glükóz (mmol/l) * * * * * +90 min Vacsora Következő napi reggeli Ebéd Lefekvés 04:00 Reggeli Átlagértékek a teljs elemzési minta alapján, a hiányzó profilok a kiindulási értékből lettek levezetve *p<0.05 Xultophy® vs. Glargin lineáris kevert modell alapján, struktúrálatlan reziduális covariancia mátrix-szal SMBG, saját mérésű plazmaglükóz Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR

38 Epizódok száma betegenként
DUAL™ V – Glarginhoz képest szignifikánsan alacsonyabb hipoglikémia gyakoriság Igazolt hipoglikémia Xultophy® (n=278) Glargin (n=279) Xultophy® Glargin HbA1c a 26. héten 6,6% 7,1% RR: 0,43 p<0,001 -57% Epizódok száma betegenként Idő (hét) Glargin: glargin inzulin 100E/ml Átlagos kumulatív funkció a biztonságossági elemzési készlet alapján A kezelés arányt a teljes elemzési készlet alapján felállított negatív binomiális modellben határozták meg RR: rate ratio: 28.4% vs 49.1%. Lingvay et al. JAMA. 2016;315(9): The proportion of Alanyok who experienced Igazolt hypoglycaemic episodes (the pool of minor and severe episodes) in the Xultophy® and Glargin groups were 28.4%, and 49.1%. The estimated treatment ratio (Xultophy®/Glargin) of Xultophy® vs. Glargin was 0.43 [0.30; 0.61]95%CI p<0.001, demonstrating a statistically significantly lower rate of hypoglycaemic episodes with Xultophy® compared to Glargin. The rate of Igazolt hypoglycaemic episodes over time was higher in the Glargin group than in the Xultophy® group during all 26 hét of treatment.

39 Testsúly változás(kg)
DUAL™ V- Testsúlyra gyakorolt hatás szuperior vs. glargin Testsúly változás a vizsgálat ideje alatt Xultophy® (n=278) Glargin (n=279) +1,8 kg Kezelési különbség: –3,2 kg p<0,001 Testsúly változás(kg) –1,4 kg Idő (hét) Glargin: glargin inzulin 100E/ml Átlagos megfigyelt értékek hibasávokkal (középérték közepes hibája) a teljes elemzési készlet és a LOCF imputált adatok alapján. A kezelési különbséget egy ANCOVA elemzésben becsülték meg, míg a ∆ értékeket a megfigyelt LOCF adatok alapján állapították meg Lingvay et al. JAMA. 2016;315(9): A kombinációs készítménynél a glp-1 komponens hatása nyomon követhető: 3,2 kg-os különsbésgben manifesztálódott The Testsúly at baseline was 88.3 kg for Xultophy® and 87.3 kg for Glargin. Mean Testsúly steadily decreased throughout the trial for the Xultophy® group, while it steadily increased for the Glargin group. After 26 hét of treatment, mean Testsúly was 86.9 kg for Xultophy® and 89.1 kg for Glargin (corresponds to a mean change of 1.4 kg for the Alanyok in Xultophy® group and +1.8 kg for Alanyok in the Glargin group). This corresponded to an estimated statistically significant Kezelési különbség of 3.20 kg [3.77; 2.64]95%CI, p<0.001, when comparing Alanyok treated with Xultophy® + metformin to Alanyok treated with Glargin and metformin.

40 DUAL™ V- Kisebb inzulindózis vs. glargin Napi inzulinadag
Xultophy® (n=278) Glargin (n=279) EOT 66 egység Kezelési különbség: –25,47 E p<0,001 41 adagolási egység (egység, adagolási egység) Dózis Idő (hét) Glargin: glargin inzulin 100E/ml *Az Glargin esetében nem volt maximalizálva az adag Átlagos megfigyelt értékek hibasávokkal (középérték közepes hibája) a teljes elemzési készlet és a LOCF imputált adatok alapján. A kezelési különbséget egy ANCOVA elemzésben becsülték meg. Lingvay et al. JAMA. 2016;315(9): A treat-to-target approach within the allowed Maximális adag levels of 50 Adagolási egység Xultophy® (50 egység IDeg/1.8 mg liraglutid) per day. Glargin had no Maximális adag per day. A frequent visit schedule was applied during the Kezelési szakaszto ensure optimal titration of Xultophy® and Glargin based on fasting SMBG values to the glycaemic target of 4.0−5.0 mmol/l (71−90 mg/dL). At hét 1, the actual mean inzulin dose was 17 egység for Xultophy® and 32 egység for Glargin. The mean inzulin doses increased steadily during throughout the trial for both treatment arms. At 26. hét, the mean actual daily inzulin dose was 38.3% lower with Xultophy® compared to Glargin (p<0.001). Of the 41% Betegek at Maximális adag of Xultophy® at 26. hét, 68.4% achieved an HbA1c of <7%.

41 DUAL™ V- gasztrointesztinális mellékhatás elhanyagolható
Xultophy® (n=278) Glargin (n=279) Betegek (%) Idő (hetek) Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR

42 Összefoglalás (Analóg) bázisinzulin + GLP-1 RA kombinálása a T2DM vér-cukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos alter-natívája (a „bázis intenzifikálás” új lehetősége) A bázisinzulin prandialis / nem-prandialis hatású GLP-1 RA-val történő kiegészítése a kezelés individualizálásának to –vábbi lehetőségét jelentheti (bár erre utaló egyértelmú ada-tokkal ez idő szerint még nem rendelkezünk)