A prion betegségek klinikuma DEOEC Neurológiai Klinika, Debrecen Dr. Csépány Tünde egyetemi docens DEOEC Neurológiai Klinika, Debrecen

A prion betegségek klinikuma Csépány Tünde 2010. június 3. DNN

Első klinikai és patológiai leírások 1920-ban: Creutzfeldt és Jakob 3 betege az ötből a modern CJD kritériumainak nem felel meg. Hans Gerhard Creutzfeldt Alfons Maria Jakob

Az utóbbi 20 évben a növekedés ellenére CJD halálozás száma az USA-ban még mindig igen alacsony: kb. 1.5/millió személy halt meg 2006-ban CJD miatt. A CJD rizikója nő életkorral; 50 év felett, kb. 4.5 eset/millió/év.

Magyarország Kovács GG, Bakos A, Mitrova E, Minárovits J, László L, Majtényi K. Ideggyogy Sz. 2007 Nov 30;60(11-12):447-52. [Human prion diseases: the Hungarian experience] incidencia genetikus Creutzfeldt-Jakob kór 0.42/millió 2006-ban 1.4/millió TÖBB, mint a felében nem pozitiv a familiáris anamnesis

Prion betegség: genetika Kovács GG. Ideggyogy Sz. 2007 Nov 30;60(11-12):438-46. [Genetic background of human prion diseases] chromosoma 20 (20p12-ter) – mutáció és polymorphismus PRNP-ban autosom domináns: E200K (59-89%) codon 129 jelentős (methionine vagy valine) apolipoprotein E allele epsilon4

Prion betegségek formái Humán: Sporadicus (vagy spontán) – 85 % Genetikus (familiaris) – 15 % Szerzett (iatrogenic és variáns) – 1 %. Állat: Spongiform encephalopathia - szarvasmarha (BSE), - macskafélék Scrapie (bárány)

Prion betegségek (pathogén szerint) Idiopathiás – sCJD, variánsok: ataxiás, visuális, sFI Genetikus Familiáris CJD (fCJD) Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndroma (GSS) Fatalis familáris insomnia (FFI) Átvihető: Iatrogén CJD (iCJD) Kuru Új variáns CJD (vCJD)

CJD - Klinikai diagnózis Típusos életkor: 50-75 év (23-97 év, átlag: 68 év) Rapidan progresszív dementia Myoclonus (startle myoclonus) Ataxia Izomgyengeség. Parkinson, beszéd megváltozása Corticalis visuális zavar (vakság/hallucinációk) EEG eltérések Liquor MRI eltérések

30 év fáradékonyság, sírás 31 év: MMSE: 19 pont 34 év: myoclonusok

CJD - Klinikai fázisok Alattomos, lassú kognitív zavar Focalis corticalis jelek: memória, beszéd, visuospatialis funkciók, praxis, viselkedés Progresszív „motoros” eltérések Ataxia, kétoldali rigiditás, hyperreflexia, Babinski jel, myoclonus, „startle” Terminalis állapot Fokozódó dementia, rigiditás, bénulás Halál Típusosan aspiratio (vagy decubitus vagy urosepsis)

CJD – Klinikai tünetek Tünetek Gyakoriság (%) Kognitiv deficit (psychiátriai és viselkedés zavar) 100 Myoclonus > 80 Pyramis jelek > 50 Cerebellaris tünetek Extrapyramidalis tünetek Corticalis visuális tünetek > 20 Extraocularis mozgászavar Perifériás motoros tünetek Vestibularis tünetek Epilepsziás jelek Sensoros tünetek Autonóm zavar

Progresszív dementia Típusosan az első jelek megmagyarázhatatlanok Lassúság, fáradékonyság, insomnia, figyelmetlenség, confusio, Személyiség változás, depressio, hallucináció Nyelvi (beszéd), memória, érzékelés zavara Funkcionális változás Érdektelenség, erkölcstelenség, közúti (autó) baleset Teljes tartam kevesebb, mint 6 hónap Progresszió stupor/coma állapotába a kórházi vizsgálat során

Dementia rapid progresszióval Krónikus betegség szembetűnő felgyorsulása Előzmény pontosan nem kideríthető Kiváltó ok gyors rosszabbodást okoz (pl. partner elvesztése) Társuló betegség okoz rosszabbodást (dehydratio, infekció, stroke, cc., anaemia) Más acut encephalopathiák vagy encephalitisek HSV, Hashimoto, carcinomatosus, paraneoplasiás, toxikus

Nem CJD dementia myoclonussal Acut encephalitisek (HSV) Lewy testes dementia Corticobasalis degeneratio Frontotemporalis dementia (FTD-ALS) Gyógyszerhatás Epilepszia betegség Alzheimer kór (késői)

Ataxiák egyéb okai dementiában Egyidejű gerincvelői betegség (spinalis stenosis) Egyidejű neuropathia Hydrocephalus Alkoholos degeneratio Ortopaediai betegség (csípő arthritis) Alzheimer kór (késői) Parkinson kór

EEG: periódikus éles hullám komplexusok Periodicitás: kb. 1 Hz Stereotip trifázikus/bifázikus komplex Tartama: 100-500 msec Frontalis domináns általában Típusosan szimmetrikus Háttér kóros, lassú, desorganizált Előfordulása: 70 – 90 % CJD-ben

EEG CJD-ben 83 éves, 5 hónapos confusio, öltözködési apraxia, spontán myoclonus

CJD: EEG változás progressziója

Egyéb példák EEG változásra CJD-ben

Lumbalis liquor Általában nincs sejtszaporulat Total protein gyakran enyhén emelkedett 14-3-3- protein emelkedett (WB, ELISA) Tau protein emelkedett (ELISA) NSE protein emelkedett (ELISA) S100 protein emelkedett (ELISA

MRI eltérések CJD-ben Fokozott T22 jelintenzitás a cortexben, törzsdúcokban Fokozott FLAIR jel cortexben, törzsdúcokban Fokozott DWI jel cortexben Nins kontraszthalmozás Nincs vérzés Nincs tömeghatás Általában progresszív, súlyos diffúz atrophia

MRI – FLAIR felvételek CJD-ben

MRI – DWI felvételek CJD-ben

MRI – DWI felvételek CJD-ben 3 hónapos tünetek 7 hónapos tünetek

The World Health Organization kritériumai CJD-re Valószínű I. Progresszív dementia, és 2 vagy 4 klinikai (II.) tünet: Myoclonus Visuális vagy cerebellaris károsodás Pyramis vagy extrapyramidalis tünetek Akinetikus mutismus III. Periodikus EEG és/vagy 14-3-3(+) és tartam < 2 év Lehetséges CJD Uaz I.II-re, tartam < 2év (nincs periodikus EEG és liquor) Definitiv CJD Szövettannal, immunhisztokémiával, WB, EM

Agybiopszia Pro Kezelhetőbb más betegség megtalálható CJD-t igzolhat, prognosztizálni segít Contra Invasív Sebészi és patológiai óvatosságot igényel Lehet fals negatív Pozitív lelet magyarázható, mint „nincs értéke”

Fatalis Insomnia (FFI/sFI) Izolált súlyos állandó insomnia Autonóm idegrendrendszer zavara vérnyomás dysregulatiója Erőteljes izzadás Erőteljes könnyezés Ataxia Dementia (késői) Myoclonus, oculomotor károsodás

Iatrogén (nem variáns) CJD Mechanizmus Esetszámok a világon Inkubációs idő Humán agyalapi növekedési hormon ~ 160 ~ 12 év Humán dura graft ~ 5 év Humán agyalapi gonadotropok 4 ~ 13 év Idegsebészeti eszközök ~ 2 év Cornea transplant 3 EEG mély elektróda 2

Variáns CJD Típusos életkor < 50 év (14-74, átlag: 28) Neuropsychiátriai tünetek/viselkedés zavar az első Fájdalmas paraesthesiák gyakoriak Lassú progresszió (átlagos tartam 14 hónap) Myoclonus lehet Nem gyakori a korai gyengeség, parkinsonos tünet Nincs periodikus EEG elváltozás Nincs specifikus liquor eltérés (14-3-3 negatív) MRI marker (pulvinar-thalamikus fokozott DWI jel)

MRI vizsgálat – neuropathológia alapján Pulvinar jel 100 % symmetric hyperintensity of the bilateral pulvinars relative to the anterior putamen Pulvinar sign of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) image shows marked symmetrical hyperintensity of the pulvinar (posterior) thalamic nuclei, and this sign is present in 100% of cases imaged with FLAIR imaging. From Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. "Diagnosing variant Creutzfeldt-Jakob disease with the Pulvinar sign: MR imaging findings in 86 neuropathologically confirmed cases." Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9. Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9

MRI vizsgálat Periaqueductal jel 83 % hyperintensity of dorsomedial thalamic nuclei (93%), periaqueductal gray matter (83%), and caudate head (see image below). Dorsomedial thalamic hyperintensity produces a characteristic hockey stick distribution of hyperintensity Axial fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) showing periaqueductal gray matter hyperintensity (arrow). Although not a specific sign, periaqueductal hyperintensity is observed in 83% of patients imaged with FLAIR imaging. From Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. "Diagnosing variant Creutzfeldt-Jakob disease with the Pulvinar sign: MR imaging findings in 86 neuropathologically confirmed cases." Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9. Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9

MRI vizsgálat Hockey stick jel 93 % Hockey stick sign of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) image shows symmetrical pulvinar and dorsomedial thalamic nuclear hyperintensity. This combination produces a characteristic hockey stick appearance and is present in 93% of patients imaged with FLAIR imaging. From Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. "Diagnosing variant Creutzfeldt-Jakob disease with the Pulvinar sign: MR imaging findings in 86 neuropathologically confirmed cases." Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9. Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9

MRI vizsgálatok A. fokozott T2 jelintenzitások striatumban és thalamusban B. DWE: striatum, thalamus, corticalis C: ADC Samman I et al. JNNP 1999;67:678-681

WHO Diagnosztikus kritériuma: vCJD I. A. Progresszív neuropsychiátriai betegség B. Betegség tartam > 6 hónap C. Rutin vizsgálatok alternatív dg.-ra nem utalnak D. Előzményben potenciális iatrogén fertőzés nincs II. A. Korai psychiátriai tünetek (depressio, anxietas, apathia, érzékcslódás) B. Állandó fájdalmas sensoros tünetek (dysaethesiák) C. Ataxia D. myoclonus vagy chorea vagy dystonia E. Dementia III. A. EEG atípusos sCJD-re B. Kétoldali fokozott jelintenzitás a pulvinarban MRI-n IV. A. Pozitív tonsilla biopszia Definitív: I A és neuropthológiai megerősítés (spongioform elváltozás, extensiv PrP depositum) Lehetséges: I és 4/5 II-ből és III a és III B vagy I és IV A

Differenciális diagnózis Neurosyphilis Parkinson kór Parkinson kór fiatal életkorban Prion-kapcsolt betegségek Striatonigralis Degeneratio Subduralis Hematoma Systemás Lupus Erythematosus Pajzsmirigy betegségek Vitamin B-12 hiánnyal járó Neurológiai betegségek Whipple kór Alzheimer kór Zavartsággal járó állapotok és Acut emlékezészavarral járó betegségek Cortico-basalis ganglionok Degeneratioja Dementia Motoneuron betegségben Frontalis és Temporalis lebeny Dementia Frontalis Lebeny Syndromak Herpes Simplex Encephalitis HIV-1 Encephalopathia és AIDS Dementia Complex Huntington kór Hydrocephalus Agyi Metastaticus betegségek Multi-infarctusos Dementia

Laboratóriumi vizsgálatok serum kémiai vizsgálatok Máj fukció B-12 vitamin szint Methylmalonát sav szint Fólsav szint Pajzsmirigy hormonok ammónia szint Vörösvértest süllyedés C-reaktiv protein szint neurosyphilis és HIV tesztek

Laboratóriumi vizsgálatok Liquor vizsgálat: Rutin vizsgálatok: normálisak agyi-specifikus proteinek, pl. 14-3-3 protein, neuron-specifikus enolase (NSE), S-100b, és tau protein segíthet 14-3-3 protein: sporadikus JCD szenzitivitás és specificitás közel 96%, variánsokban szenzitivitás 50% és specificitás 91% Variáns JCD: liquor tau protein legszenzitivebb (80%) és specifikus (94%) proteinek között Ubiquitin – potenciális liquor marker Húgysav szint csökkenés – variáns JCD-ben, de sporadikusban nem, diff. dg. marker

Köszönöm a figyelmet