Modern infektológia Dr Kriván Gergely

A leggyakoribb halálokok világszerte 2004

A leggyakoribb halálokok világszerte 2004 26%

Mit nevezünk infektológiának? „Az infektológia az infekciós betegségekkel foglalkozó tudomány, olyan klinikai diszciplina, mely az infekciós betegségek kóroktanával, patomechanizmusával, klinikai lefolyásával, gyógyításával és a megelőzés lehetőségeivel foglalkozik. Kutatásának tárgya minden olyan betegség, melyet a szervezetben szaporodó mikroorganizmusok, vírusok, baktériumok, gombák, egy- és többsejtű paraziták okoznak, függetlenül attól, hogy a kórokozó támadása mely szervet vagy szervrendszert érint” Infektológia. Egyetemi tankönyv 2009 (szerk. Ludwig Endre, Szalka András)

A korszerű infektológia jellemzői Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában – a szemléletben

Az infektológia változása Korábban: ragályosan terjedő megbetegedések → az összes mikróba okozta megbetegedés Egyre több betegség hátterében igazolódik infekciós eredet: gyomor és nyombélfekély, méhnyakrák, arthritisek, májtumorok stb. Új, eddig ismeretlen kórokozók jelentek meg (SARS, H5N1 - közlekedés, globalizáció), illetve korábban feledésbe merült infekciók élednek fel (migráció, szociális leszakadás). Növekszik a csökkent érzékenységű vagy rezisztens kórokozók aránya. Költségnövekedés. Nosocomiális fertőzések – infekciókontroll, antibiotikum politika. Immunkompromittált betegek növekvő száma – opportunista kórokozók, szokatlan fertőzések. Új eljárások, módszerek megjelenése – speciális mikrobiológiai, gyógyszertani, farmakokinetikai ismeretek szükségesek.

Járványok és halottak Időszak Járvány Kiterjedés Halottak 165-180 „antoniusi pestis” – himlő Római Birodalom 5.000.000 541-542 „justiniánusi pestis” Kelet-Római Birodalom 25.000.000 1338-1351 Pestis Európa, Ázsia 100.000.000 1500-1900 Himlő, kanyaró, tifusz stb. Észak-Amerika Őslakosság 90-95%-a 1816-1826 1. kolera pandémia Ázsia, Európa >100.000 1829-1851 2. kolera pandémia Ázsia, Európa, É-Amerika 1852-1860 3. kolera pandémia Oroszország 1.000.000 1889-1890 „orosz influenza” Világjárvány 1918-1920 „spanyol nátha” 75.000.000 1957-1958 „ázsiai influenza” 2.000.000 1968-1969 „hongkongi influenza” 1981- HIV/AIDS 2002-2003 SARS/coronavírus Ázsia 775 2009-2010 Pandémiás influenza 14.286

Járványok kialakulásának és terjedésének megakadályozása Közegészségügyi viszonyok javulása Infekció-kontroll A patogének felfedezése Az orvostudomány fejlődése (pl. infúziós kezelés) Vakcináció Antimikróbás szerek

Bizonyítottan vagy feltételezhetően fertőző eredetű krónikus betegségek Kórokozó Krónikus betegség(ek) Borrelia burgdorferi Lyme kór Campylobacter jejuni Guillain-Barré sy Chlamydia pneumoniae Atherosclerosis; Alzheimer kór Chlamydia trachomatis Reiter sy; Reaktív arthritis; Kismedencei gyulladásos bet. Cytomegalovírus Posttransplant atherosclerosis Epstein-Barr vírus Burkitt lymphoma; sclerosis multiplex; Nasopharyngeális cc; Krónikus fáradtság sy Enterovírusok Diabetes E. coli O157:H7 Hemolyticus uraemiás sy. „A” csop. Streptococc Poststr. glomerulonephritis „A” csop S. agalactiae Rögeszmés-kényszeres bet. Hepatitis B és C vírus Májrák; Krónikus hepatitis HBV Polyarteriitis nodosa HCV Kevert cryoglobulinaemia Helicobacter pylori Gyomorfekély, gyomorrák, MALT, Sjögren sy Herpes simplex vírus Bell paralyis Kórokozó Krónikus betegség(ek) Histoplasmosis Krónikus pericarditis Human papillomavírus Cervixcc; gége papilloma; pénisz cc; végbélrák HTLV-1 Felnőtt T sejtes leukémia Influenza (intrauterin) Schizophrenia Kaposi sc associated herpes vírus Castleman betegség, Lymphoma, Kaposi sarcoma Kanyaró Subacut sclerotisáló panencephalitis Mycobacterium leprae Lepra Mycobacterium paratuberculosis Crohn betegség Mycobact tuberculosis Tuberculosis Parvovírus B19 Anaemia; arthritis Prionok Creutzfeldt-Jacob bet., kuru Rubeola Congenitális rubeola sy; Simian vírus 40 Mesothelioma Treponema pallidum Szifilisz Tropheryma whippleii Whipple kór

Új mikróbák és kórképek 1990-2010 Év Mikróba Betegség 1991 Guanarito vírus Venezuelai haemorrhagiás láz 1992 Bartonella henselae Macskakarmolási láz, bacilláris angiomatosis Vibrio cholerae O139 Kolera 1993 Sin Nombre vírus Hantavírus pulmonális sy (HPS) 1994 Sabia vírus Brazíliai haemorrhagiás láz Hendra vírus Légzőszervi és neurológiai betegség 1995 Humán herpesvírus 8 Kaposi sarcoma 1996 Creutzfeldt-Jakob betegség (új variáns) Progresszív degeneratív neurológiai kórkép 1997 H5N1 Avian influenzavírus Madárinfluenza 1999 Nipah vírus Encephalitis 2001 Humán metapneumovírus Heveny légzőszervi infekció 2003 SARS coronavírus SARS Clostridium difficile NAPI/O27 Pseudomembranosus colitis 2005 Bocavírus Alsó légúti infekció – gyermekekben 2007 Új Ebola vírus Akut haemorrhagiás láz 2009 Új H1N1 influenzavírus Influenza pandémia

Egyes fertőző betegségek újra-növekedésének okai A kórokozók genetikai változásai: gyógyszer rezisztencia kialakulása, virulencia növekedés Társadalmi mozgalmak, szegénység, migráció, turizmus: kórokozók és a vektorok mozgása nő Népesség növekedés: új területek meghódítása – korábban nem ismert, újabb kórokozókkal ill. kórokozókat hordozó állatfajokkal való találkozás Éghajlati változások Védőoltások elhanyagolása

A kórokozók elterjedése

Globális keveredés Növekvő populáció-sűrűség Csökkent utazási idő

Mikróbák versus emberek Paraméter Mikróbák Emberek Faktor Szám 5x1031 6x109 ~1022 Össztömeg (tonna) 5x1016 3x108 ~108 Reprodukciós idő 30 perc 30 év ~5x105 Megjelenés a Földön (év) 3,5x109 4x106 ~103

“It is time to close the book on infectious diseases, and declare the war against pestilence won” „Eljött az ideje annak, hogy becsukjuk a fertőző betegségek tankönyvét, és kijelentsük a győzelmünket a fertőzések elleni háborúban” “Warning flags are still flying in the communicable disease field.... While we are engaged in taking on new duties...we cannot and must not lose sight of our traditional program responsibilities” 65th Annual Meeting of the Association of State and Territorial Health Officers in 1967 „A figyelmeztető jelek továbbra láthatók a fertőző betegségek területén… Az új feladatok következetes megoldásakor nem szabad figyelmen kívül hagynunk a korábbi problémákból adódó kötelezettségeinket sem” William H. Stewart (1921-2008)

A rezisztencia definíciói Multidrug rezisztens (MDR) baktériumok: MRSA (methicillin rezisztens S aureus) VRE (vancomycin rezisztens enterococcusok) Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Enterobacter species ESBL – termelő Klebsiella sp és E. coli Stenotrophomonas maltophilia Mycobacterium tuberculosis DRSP (drug rezisztens S. pneumoniae) Multirezisztens baktériumok: Egyidejűleg 3 különböző osztályba tartozó hatóanyaggal szemben rezisztens (cephalosporinok., fluorokinolonok, aminoglikozidok) Pánrezisztens baktériumok: Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin rezisztens G- baktériumok XDR (extrém drug rezisztens) baktériumok: Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin, aminoglikozid, tigecyclin, polymyxin rezisztens G- baktériumok

World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

ESKAPE patogének Patogén Probléma E S K A P Szalka A: LAM 2011 Enterococcus faecium A vancomycin rezisztens enterococcusok száma nő (↑USA) S Staphylococcus aureus (MRSA) Egyre gyakrabban izolálják Megjelentek a CA-MRSA törzsek MRSA törzsek vancomycin érzékenysége csökken (MIC ↑) K Klebsiella pneumoniae E. Coli Egyre több ESBL termelőt izolálnak Megjelentek a területen is az ESBL-termelő klebsiellák és colik Már vannak carbapenemáz termelő Klebsiella pneumoniae izolátumok A Acinetobacter baumannii Egyre növekvő carbapenem rezisztencia Növekszik a súlyos fertőzések száma P Pseudomonas aeruginosa Az infekciók száma egyre nő Emelkedik a carbapenem-, fluorokinolon-, aminoglikozid rezisztens izolátumok előfordulása Enterobacter species Egyre gyakrabban izolálják különböző infekciókban Nő az ESBL-, carbapenemáz-, cefalosporináz termelő törzsek gyakorisága Szalka A: LAM 2011

Egyes fertőző betegségek éves halálozása az USA-ban Annual death rates in the United States for selected infectious diseases. Boucher H W , Corey G R: Clin Infect Dis. 2008;46:S344-S349

Az MRSA jelentősége A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb Késlekedés a megfelelő kezelésben Költségnövekedés (MRSA  MSSA véráram infekció) Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő Halálozás?

Ammerlaan H. és mtsai: CID 49:997-1004, 2009. Study on European Practices of Infections (bacteriaemia) with S aureus (SEPIA) Bacteriaemia (n=152) SSTI* (n=132) FN/FUO** (n=190) Endocarditis (n=90) Iv. katéter (n=31) Összesen (n=605) Anti-MRSA kezelés első vonalban: O (%) 45 49 58 44 A másodvonal-beli anti-MRSA kezelésig eltelt idő (nap) 6 10 13 5 A harmadvonal-beli anti-MRSA kezelésig eltelt idő (nap) 17 15 8 Bizonyított MRSA fertőzésben szenvedő betegek retrospektív elemzése az EU-ban *Bőr és lágyrész fertőzések, **Lázas neutropenia és ismeretlen eredetű láz Az MRSA betegek csaknem 50%-a nem kapott megfelelő első vonalbeli kezelést! Ammerlaan H. és mtsai: CID 49:997-1004, 2009.

Az MRSA jelentősége A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb Késlekedés a megfelelő kezelésben Költségnövekedés (MRSA  MSSA véráram infekció) Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő Halálozás?

MRSA és MSSA bacteriaemia halálozásának összehasonlítása 31 vizsgálat metaanalízise Összesített OR 1.93 (95% CI, 1.54–2.42). Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 36(1):53-9, 2003.

„A Staphylococcus történet” CA-MRSA S aureus leírása Ogston PRSA megjelenése Fleming VRSA megjelenése MRSA megjelenése 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Methicillin bevezetése Penicillin bevezetése VISA megjelenése Penicillium notatum Ernest Duchesne Vancomycin az MRSA ellen

METHICILLIN REZISZTENS S AUREUS VISA - Vancomycin intermediate S aureus (MIC 4-8 ug/ml) METHICILLIN REZISZTENS S AUREUS VRSA – Vancomycin resistant S aureus (MIC ≥16 ug/ml)

A CA-MRSA és a HA-MRSA jellemzői Kockázati csoport Gyermekek, sportolók, rabok, katonák, egyes etnikai csoportok, iv. drog, homoszexuálisok Ápolási otthonok lakói, dializáltak, diabetes, elhúzódó kórházi tartózkodás, ITO, iv eszközök SCCmec típus (Staphylococcus Chromosomális Cazett) IV I, II és III AB rezisztencia Csak ß-laktám rezisztencia, Rendszerint TMP-SMX, clindamycin érzékeny Multirezisztens, Rendszerint TMP-SMX érzékeny Panton-Valentine (PVL) toxin Gyakori Ritka Társuló klinikai tünetek SSTI, posztinfluenzás necrotizáló pneumonia Nosocomiális pneumonia, katéterrel összefüggő UTI, véráram fertőzések, SSTI SSTI: bőr- és lágyrészinfekció; UTI: húgyúti fertőzés

A monitor rendszerben 2011. évben jelentett MRSA izolátumok antibiotikum érzékenysége (OEK) Ciprofloxacin Moxifloxacin Gentamicin Amikacin Erythromycin Clindamycin Vancomycin Teicloplanin Rifampicin Tetracyclin Doxycyclin Quinopristin/ Dalfopristin Linezolid Mupirocin Sumetrolim Járóbeteg mintákból izolált törzsek (%) Érzékeny 22,9 38,9 89,7 65,3 18,9 21,8 100 96,3 89,2 90,6 99,5 95,1 95,9 Mérsékelt 0,3 2,8 0,1 0,6 0,2 1,5 Rezisztens 76,8 58,3 10,2 34,1 81,1 78,1 3,5 10,7 7,9 0,5 4,9 4,1 Törzs (beteg) 1335 432 947 452 1579 1582 1577 1178 1182 928 533 66 609 741 1574 Fekvőbeteg mintákból izolált törzsek (%) 6,7 11,9 85,7 66,0 15,3 16,4 99,9 97,0 93,7 94,5 99,8 94,3 2,0 0,4 93,1 86,1 14,2 32,0 84,7 83,6 2,6 6,2 5,4 5,6 4,8 2694 1382 2580 1171 3734 3715 3707 2283 2772 2040 1356 191 1334 1568 3697

Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya USA-ban

Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya Mo-on Forrás: OEK, Epinfo

MDR törzsek a véráramfertőzések hátterében, EU/EEA-2011 (trendek 2008 óta) Az European Centres for Disease Prevention and Control’s European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) interactive database alapján (2012 november).

Az antibiotikum-rezisztens baktériumok (ARB) elterjedése World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

Immunkompromittált betegek számát növeli: Malignus hematológiai és daganatos betegségek agresszív kezelése Vérképző őssejt-átültetés Szolid szervtranszplantáció Biológiai terápiák elterjedése Autoimmun betegségek agresszív kezelése HIV/AIDS Növekvő életkor

Pie charts showing the evolving epidemiology of invasive fungal infections by their prevalence in autopsies of patients with leukemia at M. Pie charts showing the evolving epidemiology of invasive fungal infections by their prevalence in autopsies of patients with leukemia at M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas. Leventakos K et al. Clin Infect Dis. 2010;50:405-415 © 2010 by the Infectious Diseases Society of America

A candida speciesek antifungális érzékenysége Fluconazol Itra-conazol Vori-conazol Posa-conazol Flucytosin Ampho B Echino-candinok C. albicans S C. tropicalis C. para-psilosis SR C. glabrata S-DD  R S  I C. krusei R IR C. lusitaniae S  R I: intermedier; R: rezisztens; S: szenzitív, S-DD: szenzitív, dózisfüggően Pappas PG és mtsai: Clin. Infect. Dis, 2009

Az egyes antibiotikum osztályok felfedezésének dátuma Nincs újabb osztály 1987 óta Carlet, J. et al. Ready for a World Without Antibiotics? The Pensieres Antibiotic Resistance Call to Action. In Antimicrobial Resistance and Infection Control, 2012, 1:11. World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

Érvek az antibiotikum fejlesztés ellen Az antibiotikum kezelések tartama általában rövid  krónikus betegségek (cardiovasculáris, neuropszichiátriai, reumatológiai stb.) Egy szer kifejlesztése: 10 év, 1 milliárd USD A multi-, pánrezisztens kórokozók elleni szerek tartalék (rezerv) szerek A törzskönyvezés nehézségei

IDSA kezdeményezés „Antibiotic Availability Task Force (AATF)” 2004 USA-EU: TransAtlantic Task Force on Antibiotic Resistance (TATFAR) 2009

Az antimikróbás rezisztencia terjedésének és kontrolljának lehetőségei Tényezők Szempontok Beavatkozás A kórokozók ökológiája Evolúció Túlélőképesség Virulencia Kommenzális flóra Laboratóriumi kimutatás és identifikálás Evolúció befolyásolása Mikrobiális génexpresszió gátlása Antitestek, biológiai válasz módosítók Probiotikumok Korszerűbb gyorsdiagnosztikai tesztek Antibiotikum felírási gyakorlat Antimikróbás szerek alkalmazási gyakorlata Eltérő gyógyszerfelírási gyakorlat Képzés és szaktudás Multimodális megközelítés Segítség a döntéshozatalban Oktatás és felvilágosítás Populációs jellemzők Migráció, utazás és globalizáció Betegösszetétel, immunkompetencia megváltozása Gyógyszerszedési szokások és tévhitek Transzmissziós, infekciós ráta Szűrés és jobb surveillance Immunizáció; a krónikus betegségek jobb kontrollja Felvilágosító kampányok Kézhigiéne, óvintézkedések Politika és egészségpolitika Egészségpolitika Gyógyszerpromóció szabályozása Technológiai fejlődés Finanszírozási változások Törvényalkotás, ellenőrzés Új prevenciós és kezelési lehetőségek

A szabályozás hatása az antibiotikum fogyásra Chile 1999

Az élelmiszer állatok számára felhasznált antibiotikumok mennyisége, milligram/populációs korrekciós egység (PCU – 1 állati kg-ra számítva) 2010 World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

A hatékony vakcina aktiválja az antigén bemutató sejteket → citokin felszabadulás, antigén prezentáció a T és B sejtek stimulálása révén memóriasejtek keletkeznek számos olyan epitópot tartalmaz, melyekre a T sejtek specifikusak → patogén variációk, MHC polimorfizmusokból adódó immunválasz különbségek áthidalhatók az antigén sokáig perzisztál → memória B sejtek kialakulása hatékonyabb

Diagnosztika Mikrobiológiai laboratóriumok: Képalkotó diagnosztika FISH, DNS alapú identifikálási rendszerek (szekvenálás, kvantitatív PCR, DNS microarray) Tömegspektrometria (MALDI-TOF) Flow-cytometria Képalkotó diagnosztika Laboratóriumi Akut fázis fehérjék Gyorstesztek

Modern módszerek a fertőző betegségek diagnosztikájában

Mikrobiológiai diagnosztika változása

Biomarkerek Objektíven mérhetők Szenzitíven és specifikusan jellemzik a patológiás folyamatot Jól monitorizálják a terápiás választ Diagnózis Rizikóbecslés Betegség vezetése

A biomarkerekkel szembeni elvárások Az antibiotikummal kezelendő bakteriális infekciók, szepszis korai felismerése, elkülönítése Vírusfertőzéstől Nem infekciós gyulladástól (pl. trauma, pancreatitis, vasculitisek, megerőltető fizikai terhelés, pszichiátriai betegségek, stressz) Az antibiotikum kezelés időben való elkezdése Az infekció kimenetelének javítása A felesleges, helytelen antibiotikum használat csökkentése Rezisztencia, költség, mellékhatások csökkentése

Akut fázis proteinek (AFP) Szérum koncentrációváltozás gyulladásos állapotokban: > 25% Citokinek (IL-6, IL-1ß, TNFα, IFNγ) hatására: ↑ Pozitív AFP: CRP, se amyloid A, ferritin, fibrinogén, alfa-1 antitripszin, haptoglobin, IL-1 receptor antagonista, hepcidin stb. Negatív AFP: albumin, transzferrin, transztiretin

Biológiai terápia Típus Név Target Kórokozó Fungal (-fung-) Human (-fungu-) Efungumab Hsp90 Invazív Candida albicans Viral (-vi(r)-) Human (-viru-) Exbivirumab HBsAg Hepatitisz B Foravirumab Rabies glycoprot Rabies (profilaxis) Libivirumab Rafivirumab Regavirumab CMV glycoprot. B CMV Sevirumab Tuvirumab Krónikus hepatitisz B Humanizált (-vizu-) Felvizumab RSV Motavizumab RSV (profilaxis) Palivizumab RSV F protein Suvizumab HIV-1 Bakteriális (-ba(c)-) Human (-bacu-) Nebacumab Endotoxin Szepszis Panobacumab Ps aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Raxibacumab Anthrax toxin Anthrax (profil. és th) Egér (-baco-) Edobacomab Gram neg szepszis Chimera (-baxi-) Pagibaximab Lipotheicholsav Staphylococcus szepszis Humanizált (-bazu-) Tefibazumab Clumping factor A Toxin (-tox(a)-) Human (-toxu-) Actoxumab Clostridium diff. Clostridium difficile Bezlotoxumab Humanizált (-toxazu-) Urtoxazumab E. Coli E. Coli hasmenés

Antibiotikum politika Cél: hatásos antibiotikum kezelés: gyógyszerválasztás, dózis, spektrumszűkítés, kezelés tartama antibiotikum használat mérséklése rezisztencia késleltetése Eszköz: képzés, irányelvek, kombinációs kezelés, dózis optimalizáció, orális kezelés… Stratégia: antibiotikum, infekció kontroll, gyógyszerterápiás bizottság helyzetértékelés, tervezés, kivitelezés, ellenőrzés, értékelés

A korszerű infektológia jellemzői Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában – a szemléletben