Dr. Tóth Sára Egyetemi docens 2006. 09. 18. CITOGENETIKA Dr. Tóth Sára Egyetemi docens 2006. 09. 18.

Genetikai variációk típusai Nagyméretű: Kromoszóma számbeli Kromoszóma átrendeződések, kromoszómaszegment duplikációk, és deléciók Közepes: Szekvencia ismétlődések (repeatek) Transzpozonok Kis deléciók, szekvenciális és tandem repeatek (mikroszatelliták) Kicsi: Single Nucleotide Polymorphisms (SNP-k) Egyetlen bázist érintő inszerciók és deléciók (indelek)

A KROMOSZÓMÁK ALAKJA FÜGG A fajtól Az osztódás típusától (mitózis vagy meiózis) Az osztódás fázisától (pl. profázis vagy metafázis)

G-sávos normál női karyotípus

G-sávos egér karyotípus

Kromoszóma festés

A KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK KIALAKULÁSA SZEMPONTJÁBÓL KRITIKUS PONTOK Szerkezeti rendellenességek: telomérák, kromo- szóma törések Számbeli rendellenességek: centromérák, kine- tokor, mitotikus orsó

Szerkezeti kromoszóma rendellenességek

SZERKEZETI KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK CSOPORTOSÍTÁSA A KROMOSZÓMA TÖRÉSEK SZÁMA ALAPJÁN

MEGFIGYELÉSEK A SZERKEZETI KROMOSZÓMA ABERRÁCIÓKKAL KAPCSOLATBAN I. A töréspontok általában a nem-kódoló régiókban vannak. A kiegyensúlyozott hordozók általában normális fenotípusúak. Az átrendezett kromoszómák meiotikus párosodása gyakran abnormális. A kiegyensúlyozott hordozók esetén igen nagy a kiegyensúlyozatlan kromoszóma rendellenességű utód születésének kockázata. A kiegyensúlyozatlan rendellenesség súlyos fenotípusbeli elváltozást vagy halált okoz. Kivételek azonban előfordulnak.

MEGFIGYELÉSEK A SZERKEZETI KROMOSZÓMA ABERRÁCIÓKKAL KAPCSOLATBAN II. Diploid szervezetek jobban tolerálják a genetikai anyag feleslegét, mint a hiányát. Egy deléció - méretétől és az elvesző gének milyenségétől függően - súlyos tüneteket vagy halált is okozhat. Azok a reciprok transzlokációk, ahol a töréspontok a géneken belül vannak, hibás géntermékhez és gyakorta tumor képződéshez vezetnek még a kiegyensúlyozott hordozókban is. A testvér kromatidák abnormális (a hossztengelyükre merőleges) szegregációja izokromoszóma kialakulásához vezethet.

Terminális deléció

Cri du chat szindróma (5p-)

Intersticiális deléció

Williams szindróma az elasztin génjének kieséséhez vezető mikrodeléció

Homológ kromoszómák duplikációja és deléciója egyenlőtlen crossing over következtében

Duplikáció

Reciprok transzlokáció

Ph1

Philadelphia kromoszóma (Ph1) kialakulása reciprok transzlokációval

Reciprok transzlokáció azonosítása FISH technikával normális abnormális (transzlokáció)

Reciprok transzlokáció alternáló meiotikus szegregációja

Adjacent(szomszédos)-1 típusú meiotikus szegregáció

Kiegyensúlyozatlan (unbalanced) transzlokáció

Centrikus fúzió vagy Robertson-féle transzlokáció

t(13;14) centrikus fúzió

Inszerció

Pericentrikus inverzió

1 1 2 3 PPY(Bornean) PPY (Sumatran)

Paracentrikus inverzió

Hemophilia A-ra jellemző intrakromoszómális átrendeződés

Gyűrű kromoszóma

Izokromoszóma

A KROMOSZÓMA INSTABILITÁST JELLEMZI a/ a kromoszóma törések nagy száma b/ a testvér kromatida kicserélődések nagy gyakorisága c/ a magasabb daganatképződési kockázat d/ DNS reparációs hibák

Fragilis X kromoszóma

Fragilis X szindróma

Bloom szindróma

Egészséges kontroll Bloom szindrómás beteg

Számbeli kromoszóma rendellenességek

Meiotikus non-diszjunkció I. Meiotikus non-diszjunkció Meiózis II I. Meiotikus non-diszjunkció

Meiotikus non-diszjunkció II. Meiotikus non-diszjunkció Meiózis I.

(a felismert terhességek %-ában) Triszómia gyakoriság Anyai életkor

Down szindróma

Meiotikus non-diszjunkció és a Down szindróma

21 triszómia

4-ujjas redő („majombarázda”)

Down-kór várható gyakorisága/1000 születés Anyai életkor

Főemlős 22 triszómia, egy Down szindróma ekvivalens karyotípus

13 triszómia

Patau szindróma

Patau szindróma

18 triszómia

Edwards szindróma

Edwards szindróma

Triploidia

SZÁMBELI NEMI KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK Kromoszóma Szindróma Gyakoriság 1/2500 újsz. lány 1/ 850 újsz. fiú 1/1250 újsz. lány 1/ 950 újsz. fiú

45,X0 karyotípus

Turner szindróma 139,5 cm

Turner szindróma Pterygium colli

Turner szindróma Hydrops fetalis

47,XXY karyotípus

Klinefelter szindróma

47,XYY karyotípus

Spontán abortuszok abortusszal végződik A felismert terhességek kb. 15 %-a spontán abortusszal végződik A terhesség alatti összes veszteség kb. 50% A spontán vetélések kb. 50 %-ában van kromoszóma rendellenesség Az élveszülöttek kb. 0,6 %-ának kromoszóma rendellenessége van

Spontán abrtumokban talált autoszómális triszómiák aránya

Teknőctarka nősténymacska

X kromoszóma inaktiváció és a teknőctarka szőrzetszín kapcsolata

Az arezzoi etruszk kiméra

Egér kimérák

„Juhkecs” – juh-kecske kiméra

Üszökterhesség (mola hydatidosa) és a kettős megtermékenyítés

PRADER-WILLI SZINDRÓMA OKA LEHET: Anyai UPD Apai 15q11-13 deléció Hibás imprinting

ANGELMAN SZINDRÓMA OKA LEHET Apai UPD Anyai 15q11-13 deléció Hibás imprinting UBE3A mutáció

UNIPARENTÁLIS DISZÓMIA

A 15. kromoszóma triszómiája Bi-parentális öröklődés anyai nondiszjunkciója A 15. kromoszóma triszómiája Anyai UPD Bi-parentális öröklődés normális apai diszjunkciója Az uniparentális diszómia (UPD) eredete I. „ ”

A 15. kromoszóma monoszómiája Az uniparentális diszómia (UPD) eredete II. A 15. kromoszóma apai nondiszjunkciója: nulliszómia normális anyai diszjunkciója Anyai UPD A 15. kromoszóma monoszómiája Szomatikus duplikáció

Az uniparentális diszómia (UPD) eredete III. Anyai UPD A 15. kromoszóma apai nondiszjunkciója: nulliszómia anyai nondiszjunkciója Gaméta komplementáció

Áramlási citometria

FISH és multikolor FISH

Multikolor FISH= fluoreszcensz in situ hibridizáció vagy SKY = spectral karyotyping

CGH = Összehasonlító genom hibridizáció Piros = hiány; zöld = többlet