Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

 () () b V C Mindkét lánc egy constans (C) és egy variábilis (V) részből áll A TCR két polipeptid láncból áll: [] és [], VAGY [] és [] láncokból

TCR: antigénspecifikus receptor Minden érett T-sejt felszínén megtalálható a TCR: antigénspecifikus receptor T-sejt MHC TCR ag-peptid MHC II MHC I

TCR az antigénpeptidet + MHC-t együtt ismeri fel

T limfociták - ontogenezis - aktiváció típusok

embrionális csontvelő T SEJT ONTOGENEZISE Szikzacskó fala  embrionális máj embrionális csontvelő  csecsemőmirigy

Thymus elsődleges nyirokszerv: TCR kialakulása a T-sejteken T-SEJT ÉRÉS csontvelő őssejtek T-sejt prekurzorok Antigén független differenciálódás TCR kialakulása a T-sejteken

Pozitív szelekció  negatív szelekció THYMUS periféria medulla cortex ér CD4+ (Th+Treg) CD4-/ CD8- DN CD4-/ CD8- DN CD4+/ CD8+ DP RAG  VDJ (TCR) CD8+ (Tcit) NKT Pozitív szelekció  negatív szelekció  T

Tc Th Treg

Az érés iránya: cortex medulla Különböző sejtfelszíni molekulák expressziója Az érés iránya: cortex medulla thymociták kortikális epiteliális sejtek medulláris epiteliális sejtek dendritikus sejtek makrofágok

stroma Először a / T+NKT sejtek hagyják el a thymust (szelekció nélkül)

 T sejtek szelekciója Saját MHC-t felismerő Saját antigéndetereminánst NEM felismerő Felesleges – saját MHC-val nem kapcsolódó Veszélyes – saját peptidet felismerő T sejteknek el kell pusztulniuk

 T sejtek szelekciója 1. Pozitív szelekció: azok a T-sejtek maradnak életben, amelyek a saját MHC-t ismerik fel “hasznos klónok”

 TCR  TCR CD4 és CD8 a TCR co-receptorai: MHC felismerés MHC I MHCII CORTICALIS EPITHELIALIS SEJT

T-SEJTEK A POZITÍV SZELEKCIÓ UTÁN 55% 45% MEGMARAD ELPUSZTUL T-SEJTEK A POZITÍV SZELEKCIÓ UTÁN

 T sejtek szelekciója 1. Pozitív szelekció 2. Negatív szelekció: azok a T-sejtek, amelyek a saját peptideket nagy affinitással felismerik, apoptózissal elpusztulnak “veszélyes klónok”

Saját antigének a thymusban: promiszkuus génexpresszió Az ismert gének 5-10%-a (~3000 gén) expresszálódik: mester regulátora az AIRE (autoimmune regulator) transzkripciós faktor Nat Rev Immunol 2004. 4: 688-698.

T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t Kb. az  T- sejtek 5%-a éli túl a thymust és jut a perifériára, mint naív T sejt 1. T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t  apoptózis 2. T-sejt, ami felismeri a saját peptidet  apoptózis

Mielőtt elhagyják a thymust, egyik markert elvesztik. A thymusban, a T-sejtek CD4 és CD8 markereket expresszálnak a felszínükön + szelekció - szelekció CD4-/CD8- CD4+/CD8+ CD4+ CD8+ “kettős negatív” “kettős pozitív” “egyszeresen pozitív” Mielőtt elhagyják a thymust, egyik markert elvesztik.

T limfociták - ontogenezis - aktiváció típusok

T sejt aktiválódás naív T sejt aktív effektor T sejt

T-sejt érés T-sejt aktiválódás Antigén - függő

A T-SEJT AKTIVÁCIÓHOZ EGYIDEJŰLEG TÖBB SZIGNÁL IS SZÜKSÉGES

Kostimuláció T sejt TCR/CD3 komplex APC CD4 MHC II B7 CD28 1. 2. 2.

szignál: c-jun szignál: c-fos c-jun+ c-fos = AP-1 IL-2 mRNS Naív CD4+ T-sejt aktiválódik szignál: c-jun szignál: c-fos c-jun+ c-fos = AP-1 IL-2 mRNS

Az IL-2 autokrin T sejt növekedési faktor IL-2 R

T limfociták - ontogenezis - aktiváció típusok

A T sejtek típusai és működésük 1. helper T sejt 2. citotoxikus T sejt 3.  T sejt 4. NK T sejt 5. reguláló T sejt

Antigen Presenting Cell T sejt típusok CD4+ Th (helper) CD8+ Tc (cytotoxic) A CD4 co-receptor, MHC II-hez köt A CD8 co-receptor, MHC I-hez köt MHCII Antigen Presenting Cell Th sejt Tc sejt Magvas sejt

CD4+ naiv CD4 + T sejt TH0 IL-4 IFN-, TNF-, IL-12 TH1 TH2 T sejt polarizáció CD4+ naiv CD4 + T sejt TH0 IL-4 IFN-, TNF-, IL-12 éretlen effektor TH1 TH2 B sejteket aktivál, IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 makrofágokat aktivál, IL-12, IFN-, TNF- termelés

TH1: Toll -függő TH2: Toll-független PAMP

védő immunitás allergia asthma A TH1 fenotípust erősítő tényezők nagyobb testvérek korai bölcsőde szennyezett környezet korábbi fertőzések A TH2 fenotípusnak kedvező tényezők gyakori antibiotikum nyugati országokra jellemző életmód városi környezet atka, csótány védő immunitás allergia asthma Citokin egyensúly

aktivált naiv CD8+ T sejt memória Tc effektor CD8+ citotoxikus T sejt apoptosis

Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt CD8+ citotoxikus T sejt CD8+ Tc perforin/granzyme FasL-FAS FasL Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt

 T sejtek 1. IEL, intraepithelial lymphocyte 2. szabályozó szerep 3. konformációs epitópok felismerése 4. általában CD4-/CD8-

Thymus Periféria T helper T helper CD4 a CD4+ T sejtek  10 %- a Foxp3+ nat Treg a CD4+ T sejtek  10 %- a Foxp3- Periféria T helper Foxp3- T helper effektor

A Treg sejt effektor molekulái TGF-1 IL-10 CTLA-4 CD4+/CD25+ TR cell

MHC II Treg cells IL-10 TGFbeta

Thymus hiányos, nude egér nyúlbőr transzplantátum

IMMUNOLOGICAL SYNAPSE MHC Variety at population level antigenreceptor , diversity at individual level antigen part of the environment IMMUNOLOGICAL SYNAPSE Antigénreceptor Változékonyság az egyed szintjén T sejt APC (Antigen Presenting Cell) Antigén a környezet egy darabja MHC Változékonyság a populáció szintjén Lineáris peptid Immunológiai szinapszis