Az immunválasz sejtei, receptorai Az immunválasz sejtei, receptorai. Adhézó és adheziós fehérjék, „homing”. Természetes immunitás Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

szinapszisképzés memória kognitív funkció Immunrendszer Idegrendszer Komplexitás-hálózat szinapszisképzés memória kognitív funkció Mobilis sejtek Helyhez kötött sejtek

Centrális immunszervek:. csontvelő. thymus Perifériás immunszervek Centrális immunszervek: csontvelő thymus Perifériás immunszervek lép, nycsomók, bőr-ir, nyálkahártya-ir Sejtek: lymphoid nem lymphoid

Az immunválasz sejtjei B és T lymphocyták: antigén-specifikus felismerés specifikus válasz Járulékos sejtek: macrophag, dendritikus sejt, endothel, monocyta, granulocyta

lymphoid elôalak SCF CD34+ IL-3 IL-6 IL-1 ? hematopoeticus ôssejt CD34+ myeloid elôalak CD34+ c-kit

T lymphocyta thymus elôalak Tc thymocyta IL-7 thymus hormon Th szelekció IL-7 T lymphocyta SCF IL-3 IL-6 lymphoid elôalak IL-1 ? hematopoeticus ôssejt IL-7 Y Y Y B lymphocyta IL-4 IL-6 elôalak IL-5 Y IL-11 plasmasejt B lymphocyta

Lymphocyták aktiválódás nagy, heterochromatikus sejtmag cpl.-ban un. Gall testek = lysosoma + lipid csepp felszínükön antigén-receptorok lymphocyta aktiválódás 8-10 mm lymphoblast 10-12 mm

Lymphocyták B lymphocyta (B Ly) = Bursa –equivalens (B.-függő) T lymphocyta (T Ly) = Thymus-függő NK-lymphocyta = Natural Killer (= természetes ölő)

T lymphocyta Az antigéneket peptid formában, „feldolgozottan” ismerik fel. CD3 T-sejt receptor (TCR) TCR1 – g d polypeptid (10%) TCR2 – a b polypeptid (90%) TH = helper – CD4 – szabályozás citokinekkel TC = cytolytikus – CD8 - killer Treg = CD4 + CD25 poz)-/neg/ reguláció

NK lymphocyta MHC I. a lymphoidok 5 %-a klasszikus értelemben NEM antigén-specifikus felszínén NINCS: TCR és CD3 (csak V lánc) tumorellenes hatás KIR = killer inhibitor receptor MHC I.

lymphoid elôalak SCF CD34+ IL-3 IL-6 IL-1 ? hematopoeticus ôssejt CD34+ myeloid elôalak CD34+ c-kit

macrophag granulocyta/monocyta monocyta elôalak M-CSF GM-CSF neutrophil gr G-CSF IL-8 SCF IL-3 myeloid neutrophil elôalak elôalak eosinophil gr IL-6 eosinophil GM-CSF IL-5 IL-1 ? elôalak hematopoeticus ôssejt basophil gr IL-9 IL-4 basophil hízósejt elôalak vérlemezke IL-9 IL-11 IL-6 megakariocyta erythropoetin vörösvértest erythroid elôalak

Mononukleáris fagociták Macrophag (egyéb szövetek) Monocyta (csontvelő, vér) fejlett cytoskeletalis hálózat sok phagocytotikus vacuolum Szöveti formái: - Kupffer–sejt (máj sinusoid) - mesangalis macroph. (vese) - alveolaris macroph. (tüdő) - microglia (agy) - lép-sinus macroph. - nyirokcsomó sinus macroph. 10-15 mm

Monocyták, illetve macrophagok feladata 1. Phagocytosis (peroxidase,O-, savas hydrolase-ok) 2. Antigének „bemutatása”

Dendritikus sejt Típusai: - antigén kötése – mannóz receptorok - vándorlás - antigén bemutatás CD4 T sejteknek Típusai: Interdigitáló d.s. (lép, nyirokcsomó, bőr) Folliculáris d.s. (germinális centrumok) - nem fagocytál - B Ly stimuláció - az antigént natív állapotban „tartják fogva” (memória)

Granulocyták Neutrophil = polymorphonuclearis (PMN) citokin-termelés phagocytosis (O2-függő és O2-független) chemotaxis Eosinophil antimikrobiális anyagok paraziták elleni védelem allergia Basophil – szöveti formája a hízósejt bioaktív aminok pl. hisztamin termelése

Sejtek mennyiségi megoszlása perifériás vérben Neutrophil 55% Eosinophil 3% Basophil 0.5% Lymphocyta 35% Monocyta 6.5%

Az immunrendszer szerveinek fuinkcionális megosztottsága Centrális: Az immunválaszban résztvevő sejtek keletkezése SOKFÉLESÉG KIALAKULÁSA Perifériás: Az antigénnel való találkozás, aktiválódás

Az immunrendszer fejlődése Heamopoetikus őssejt Szikhólyag Embryonális máj Csontvelő Thymus T Ly B Ly Lép, Nyirokcsomók, MALT Vérkeringés, Nyirokkeringés

Lymphocyták vándorlása Lép Csontvelő Thymus homing Lymphocyta-pool a vérben Perifériás szövetek MALT (nyálkahártyák) Nyirokcs.

Thymus T Ly Újszülöttben 70g Felnőttben 3-5 g Thymocyták osztódása Erős szelekció, 1-2% marad meg Apoptózis Differenciálódás T Ly

Nyirokcsomó Feladatuk: az antigének kiszűrése Elhelyezkedés: testszerte – lymphocyták őrjárata afferens A T Ly és B Ly dependens területek elkülönülnek afferens vérerek nyirokerek efferens Ly Ly efferens A kilépő lymphocyták száma 50-szerese a belépőkének

Nyirokcsomó Ny.cs septum Germinális centrumok Medulla + sinus Arteria, vena Afferens nyirokér Efferens nyirokér Marginális sinus

High Endothelial Venules = HEV lymphocyta endothel homing molekula Adhéziós fehérjék: - integrinek - szelektinek - Ig-típusú adh. prot.

A lép funkciói Vörös pulpa: vvt. lebontása Fehér pulpa: Periarterialis hüvely T Ly Folliculusok B Ly

Nyálkahártyához kapcsolt immunrendszer MALT = Mucosa Associated Lymphoid Tissue GALT = Gastrointestinalis (gyomor, bél) BALT = Bronchoalveolaris (tüdő, hörgők) SALT(SIS) = bőr MALT = mandulák, féregnyúlvány, Peyer-plakkok Szerepe: az antigének feldúsítása

A D H É Z I Ó S fehérjék Intercelluláris sejthez kapcsolt kommunikációs membránfehérjék, Sejt-sejt, sejt-érendothel, sejt- ECM kapcsolatot képviselnek Kapcsolódásuk biológiai jelet indukál, általában mindkét sejtben Osztályok: Ig-szerű, integrin, szelektin, cadherin, stb Több AF mintázata adja a megfelelő jelet, ez pozitív vagy negatív kostimulációt eredményez Genetikai defektusuk immundeficienciát eredményezhetnek

integrin

szelektin

homing!

VELESZÜLETETT SZERZETT („innate”) („adaptive”) monocita/makrofág dendritikus sejt granulociták NK-limfociták vérlemezkék epitel endotel keratinocita fibroblaszt mikroglia Langerhans sejt MHC molekulák komplement citokinek neuropeptidek biogén aminok hormonok toxinok adhéziós fehérjék defenzinek antiproteázok antitestek (immunglobulinok) (B-sejt receptor) T-sejt receptor B- limfocita T- limfocita (klonális antigénreceptor)

Az immunrendszer részei Természetes (veleszületett) Szerzett (adaptív)

Elsődleges barrierek: Nyál, könny és egyéb szekrétumok (pl. lizozim) Gyomornedv (HCl) savas pH (de: Helicobacter) Vérlemezkék Lokális komlement aktiváció (proteolitikus kaszkád) Fagocitózis (komplement, vérlemezkék által is serkentve

Természetes immunitás első védelmi vonal korlátozott specificitás azonnal immunválasz (látencia nélkül) lineáris erősítés nincs memória celluláris és humorális védelem

MPS (mononuclear phagocyte system)

1883 Fagocitózis, a vakcináció sejtes teóriája

OPSZONIZÁCIÓ A fagocitózis elősegítése pl. azáltal, hogy komplement fehérje vagy antitest kötődik a baktérium felszínéhez komplement receptor és Fc receptor segítségével (fagocita)

Opszonizáció Komplement receptor Fc receptor

SEJT baktérium Komplement fehérje Komplement receptor antitest Fc receptor PAMP Toll like receptor baktérium

PAMP PRR mintázat mintázat felismerés pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors

Fc receptorok Fcg receptorok Fce receptorok IgG-t kötnek immunoglobulin Fc receptorok IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő a B sejtek működését szabályozzák Fc régió Fcg receptorok IgE-t kötnek nagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki szerepet játszik allergiában kis affinitású alakjuk (CD23) szabályozó funkciójú Fce receptorok

LÁZ aktivált makrofágok IL-1 and TNF-alfa termelése okozza a lázat hypothalamus

Toll-like receptors are the "eyes of the innate immune system," "These receptors are the main way that the innate immune system sees pathogens" B. Beutler.

Surgical significance of Toll-like receptors in sepsis, GI tract, wound healing, vascular surgery and oncology

Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

TOLL-LIKE RECEPTOROK (TLR) patkó alak leucinban gazdag ismétlődő szakaszok PAMP (pathogen associated molecular patterns) felismerés erősen konzervált szerkezet

Őrszemek vándorol (éretlen DC) érett DC