A természetes immunválasz. Immungenetika/genomika Az MHC. „Az immunológia alapjai” előadás orvostanhallgatók részére 2006. február 13. Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Szoros, kétoldalú szabályozás a veleszületett és fajlagos immunitás nincs latencia, azonnali hatás Elsődleges védelmi vonal sejtes-szolubilis védelem multivalens funkció Szoros, kétoldalú szabályozás a veleszületett és fajlagos immunitás között

Elsődleges barrierek: Nyál, könny és egyéb szekrétumok (pl. lizozim) Gyomornedv (HCl) savas pH (de: Helicobacter) Vérlemezkék Lokális komlement aktiváció (proteolitikus kaszkád) Fagocitózis (komplement, vérlemezkék által is serkentve

PAMP PRR mintázat mintázat felismerés pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors

„Veszély (danger) modell” Az APC-ket a patogén, toxin, mechanikai ártalom, stb. következtében sérült sejtekből származó „veszély (alarm) jelek” aktiválják A „veszély jelek” jellemzői: nem ép vagy fiziológiásan pusztuló (nekrotizáló, de nem apoptotikus) sejtek szolgáltatják konstitutívak vagy indukálhatók intracellulárisak vagy szecernáltak származhatnak az extracelluláris matrixból is Tehát nem a patogén „idegen” volta a választ kiváltó tényező a „saját” nem egyedüli feltétele a toleranciának

KONZERVATÍV SZERKEZET: TOLL RECEPTOROK in sepsis, GI tract, wound healing, vascular surgery and oncology

drosophila human

Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

1883 Fagocitózis, a vakcináció sejtes teóriája

makrofág neutrofil Killing reaktív oxigén gyökökkel (intracelluláris paraziták ellen) Genetikai hiány: CGD

Features of immune defence genes: Polygenic Polymorphic Associated with disease Evolve rapidly Clustered Form repertoires Networked How is pathology of a tissue, such as an infected cell or a stressed cell such as a tumour, recognised and dealt with? Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003

The genome’s investment in defence? 1,375 25,000 = 5.5% Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004

MHC (major histocompatibility complex, fő szöveti összeférhetőségi komplex)

sejtfelszíni fehérje genetika funkció

TRANSZPLANTÁCIÓ IMMUNOLÓGIÁJA marker: immunrendszer felismeri a sajátot és a nem sajátot Két molekulakészlet: 1. fő HLA antigének 2. Minor H (histocompatibility) antigének (H-Y) A potenciális szervdonor teljesen megegyezhet a recipiens fő MHC-ivel, de a szervkilökődés veszélye fennállhat a nem egyező minor antigének miatt.

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció genetikai külünbség

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció memória!

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció T sejt függő reakció

Minden magvas sejt felszínén Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén Minden magvas sejt felszínén MHC I MHC II 2 1 NH2 NH2 lánc lánc NH2 1 ß1 ß lánc ß2m 3 12 kD ß2 2 plazmamembrán 44 kD 34 kD 28 kD Nem-kovalens heterodimerek COOH COOH COOH

MHC I MHC II Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén 2 1 NH2 NH2 lánc lánc NH2 1 ß1 ß lánc ß2m 3 12 kD ß2 2 plazmamembrán 44 kD 34 kD 28 kD COOH minden sejt felszínén egyes sejtek felszínén COOH COOH

Szövet MHCI MHCII Lymphoid T sejt +++ + B sejt +++ +++ Macrophag +++ ++ (ind) Dendritikus sejt +++ +++ thymus epithel + +++ Más magvas sejt neutrophil +++ - hepatocyta + - vese + - agy Nem magvas sejt vörösvértest - -

1. Polimorf ( populációs szinten) MHC 1. Polimorf ( populációs szinten) 2. Poligénes 3. Kodominánsan öröklött

MHC I MHC II 2 1 NH2 NH2 lánc lánc NH2 1 ß1 ß lánc ß2m 3 12 kD ß2 2 plazmamembrán 44 kD 34 kD 28 kD COOH COOH COOH

MHC-I (HLA-A, B or C) „zárt” gödör 8-9 aminosav

MHC-II (HLA DR, PD or DQ) „nyitott gödör” 11-20 aminosav

3. Kodominánsan öröklött MHC 1. Polimorf (populációs szinten) 2. Poligénes 3. Kodominánsan öröklött

B-LIMFOCITA HLA-B27 HLA-B12 HLA-C3 HLA-C1 HLA-A3 HLA-A1 HLA-DR2 HLA-DP3 HLA-DP4 HLA-DQ2 HLA-DQ3

Nagyfokú heterogenitás (exon szintű polimorfizmusok!) kodomináns öröklésmenet

HLA-A, B, C HLA DR, DP, DQ poligénia!

MHC génkomplex

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC I ~1700 kb MHC gének HLA X E A H G F MHC gének

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC II ~850 kb nem MHC- DP DQ DQ DR DR R 12 4 10 11 R 12 b2a2b1a1 b2a2b3 b1 a1 b a nem MHC- MHC gének

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC III ~680 kb nem MHC- MHC TNF 21B 21A a b BAT1 C4B C4A Bf C2 Hsp70 nem MHC- MHC gének

MHC I 1 2 3 5' 3' MHC II 1 2 5' 3' W(H) X Y MHC II ß ß 1 ß 2 5' 3' szabályozó szignal exonok transzmembrán nem-transzlálódó s z a k a s z o k

Szervátültetésnél a donor HLA-hoz keresnek megfelelő recipienst HLA A, B, DR allotipus egyezést keresnek először

A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT

MHC I

MHC II

Számos betegségnek van MHC (HLA) asszociációja Relatív kockázat adható meg bizonyos HLA allotípusnál Lehetséges magyarázatok: peptid preferencia kapcsoltság betegséggénekkel molekuláris mimikri

Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk Autoimmune chronic hepatitis DR3 14 Addison's disease DR3 9 Ankylosing spondylities B27 100 Birdshot chorioretinopathy A29 100 Celiac mdisease DQ2 30 Diabetes Mellitus, type I DQ6 10 Graves disease DR3 4 Hemochromatosis HFE (A3) - Multiple sclerosis DR3 10 Narcolepsy DR15/DQB1*0602 100 Postinfectious arthridites B27 10-20 Rheumatoid arthritis DR1, 4 7 Posirasis vulgaris Cw6 5 Reiter's disease B27 35

Populációs előny! Miért vagyunk ennyire sokfélék?? Nincs válasz az egyed szintjén ! Populációs előny!

Mindenki másképp egyforma (Mérő László)

A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű. HLA-G (a trofoblaszt sejteken) A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.

MHC 1. Polimorf ( populációs szinten) 2. Poligénes 3. Kodominánsan öröklött