TERMÉSZETES IMMUNITÁS Immunológia informatikus hallgatóknak Dr Holub Marcsilla

Az immunrendszer részei Természetes (veleszületett) Szerzett (adaptív) Azonnali védelmet ad Idővel alakul ki

Természetes immunitás Első védelmi vonal Korlátozott specificitás Azonnali válasz Lineáris erősítés Nincs memória Sejtes és humorális oldal is

1. Első védelmi vonal Sejtek: makrofágok, neutrofil granulociták, NK sejtek, hízósejtek, dendritikus sejtek, Természetes limfociták: B1 B sejtek, NKT sejtek  T sejtek barrierek: bőr, nyálkahártya, szekrétumok + komplement rendszer

Mechanikai: bőr, nyálkahártya, nyálka, pislogás, tüsszentés, köhögés Kémiai: bőr pH:  5,5  gyomor: 1,2-3 Biológiai: pl a szájüregben a nyál fehérjéi közül: lizozim laktoperoxidáz laktoferrin antitestek - IgA Elsődleges barrierek: fogkrémek!

Sejtek: MPS (mononuclear phagocyte system) Makrofág baktériumot kebelez be

2. Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia Patogén eredetű nem saját Megváltozott saját Hiányzó saját Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcseretermékek (gazdaszervezetből hiányzik) Normál saját markerek esetén a saját elleni immunválasz blokkolt (mikroorganizmusokból hiányzik) Nem az egészséges sajátra jellemző markerek MHCI hiánya - NK sejtek Sziálsav hiánya – fagocitasejtek, alternatív komplement aktiváció

immunolfig02.html APOPTÓZIS NK SEJTEK: kettős receptor rendszer Tumor vagy vírus fertőzött sejt KIR/ KAR Nincs MHC!

Külső membrán: sziálsav  foszfatidil szerin megjelenik  ”egyél meg „ szignál fagocita Apoptotikus sejt „Nincs veszély”

Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia Patogén eredetű nem saját Megváltozott saját Hiányzó saját Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcseretermékek (gazdaszervezetből hiányzik) Normál saját markerek esetén a saját elleni immunválasz blokkolt (mikroorganizmusokból hiányzik) Nem az egészséges sajátra jellemző markerek

Opszonizáló receptorok Fagocitáknak az antigénfelismerésben szerepet játszó receptorai Mintázat felismerő receptorok Fc receptorok komplement receptorok

Opszonizáció A fagocitózis elősegítése

Komplement protein antitest Komplement receptor Fc receptor Fagocita baktérium OPSZONIZÁCIÓ

Fc receptorok IgE-t kötnek nagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki - szerepet játszik allergiában (kis affinitású alakjuk szabályozó funkciójú) Fcε receptorok IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő (a B sejtek működését szabályozzák) Fcγ receptorok Fc régió Immunoglobulin = Ig IgG

Fc receptor mediált fagocitózis

Komplement protein antitest Komplement receptor Fc receptor Fagocita PAMP PRR Korlátozott specificitás baktérium OPSZONIZÁCIÓ

PAMP PRR pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors mintázat mintázat felismerés Membrán PRR

I. Scavanger receptorok (CD14: LPS receptor) II. Le k tin receptorok (ma k rofág mannóz receptor) III. Toll like receptorok: szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak Membrán PRR

LPS receptor Gay et al. Nature Reviews Immunology advance online publication; published online 18 August 2006 | doi: /nri1916

A sejtfelszínen elhelyezkedő TLR-ek olyan ligandokat ismernek fel, amilyen egyáltalán nincs a gazdaszervezetben: pl. LPS, flagellin Az intracellulárisan elhelyezkedő TLR-ek nukleinsav alapú PAMP-ot ismernek fel.

Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol Jan;6(1): Felismerés - Több ponton Szecernált PRR Endoszomális PRR opszonizálás

A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja

fagolizoszóma 3. Azonnali válasz (nincs látencia) degradáció Makrofág/neutrofil

NADPH oxidáz NADPH NADP O2O2 O 2 - szuperoxid Szuperoxid diszmutáz H2O2H2O2 Mieloperoxidáz + Cl HOCl hipoklorit kataláz O 2 + H 2 O

NO nitrogénmonoxid + O 2 - ONOO - peroxinitrit

Nathan Nature Reviews Immunology 6, (March 2006) | doi: /nri1785

CGD (Chronic granulomatosis disease) fagocita oxidáz hiány fogínygyulladás bőrfertőzések granuloma képzés

Genny A genny élő és elpusztult neutrofilekből és szöveti törmelékből áll

A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja

IL-1, TNF-  LÁZ aktivált makrofágok IL-1 and TNF-alfa termelése okozza a lázat hypothalamusz

Kommenzális baktérium flóra Bőr, szájüreg, felső légutak, alsó gasztrointesztinális traktus, húgyivar rendszer Emberi bélrendszerben 10 4 baktérium (pl. B12 vitamin szintézis) Szájüregben pl. Streptococcus fajok Miért nem veszélyes? Vetélkednek a patogénnel a gazdaszervezet „elfoglalásáért”

A TLRek különböző elhelyezkedése és expressziója Nincs TLR: kommenzális baktériumokat tolerálja a szervezet – NINCS felismerés Van TLR: Epitheliumon átjutó baktérium Intracelluláris baktériumok – intracelluláris TLR Nature Reviews Immunology 8, (June 2008)

Bármelyik baktérium az epitéliumon átjutva szisztémás gyulladást okoz Bazálmembrán alatti immunsejtek: van TLR: membránon és intracellulárisan is Nature Immunology 5, (2004)

VESZÉLY!!!!!

limfociták a nyirokcsomókban vannak Éretlen dendritikus sejt nyirok csomó Hogyan értesülnek a fertőzésről a nyirokcsomókban lévő limfociták?

Érett dendritikus sejtek a nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott antigénpeptideket Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a nyirokcsomókba viszik a bekebelezett antigént Éretlen dendritikus sejt a periférián

Természetes immunitás Adaptív immunitás Dendritikus sejt

Nature Reviews Immunology 4, (September 2004)

A természetes immunrendszer NEMCSAK EGYSZERŰ ELSŐ VONALBELI védelem TLR alapú KAPCSOLÓDÁS a veleszületett és az adaptív immunitás közt