Az autoimmun betegségek általános jellemzői Dr Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

Szemlencse, cornea, retina... immunválasz immuntolerancia „idegen” antigének „saját” antigének ignorancia Szemlencse, cornea, retina... autoimmunitás

Az autoimmunitás alapja A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-sejt receptor struktúrákat Ezek egy része autoantigéneket ismer fel

Saját antigének felismerésének lehetséges következményei aktív “Nem” “Felismerem a sajátot, de NEM REAGÁLOK rá” aktív “Igen” “Felismerem a sajátot és REAGÁLOK rá.” AUTOIMMUNITÁS IMMUNTOLERANCIA

IMMUNTOLERANCIA CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS Válaszképtelenség a saját antigénre – az immunrendszer nem támadja meg a saját sejteket szöveteket CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS

De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára! CENTRÁLIS TOLERANCIA A „self reaktív” klónok klonális delécióval való eltávolítása a limfociták fejlődése során T-sejtek: a tímuszban Negatív szelekció: A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel felismerő T sejtek apoptózisa B-sejtek: csontvelőben pl. receptor „editing” De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!

Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban T-sejtek érésekor Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor

Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus barrier), így a nagy aviditású idegen antigént felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív

B-sejtek érésekor A csontvelőben az áretlen B-sejt antigénstimulációra apoptózissal elpusztul, vagy receptor átszerkesztés

A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI Anergia - deléció Ignorancia Antigén szegregációja Szupresszió: Reguláló T-sejtek, gátló citokinek Klonális kimerülés: Aktiváció által indukált sejthalál (AICD) apoptózissal

1. ANERGIA: válaszképtelenség Saját ag Kostimuláció hiányában Éretlen, nem stimulált Érett, stimulált PROLIFERÁCIÓ NINCS AKTIVÁLÓDÁS NINCS AKTIVÁLÓDÁS A T-SEJT AKTIVÁCIÓ A KOSTIMULÁCIÓTÓL FÜGG

Immunológiai szinapszis hiánya 2. IGNORANCIA Kis aviditású TCR Kis koncentrációban jelen lévő autoantigének Immunológiai szinapszis hiánya

3. ANTIGÉN SZEGREGÁCIÓ Immunprivilegizált hely : nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik sejtek FasL expressziója: T-sejt apoptózis

KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS 4. SZUPRESSZIÓ CD4+ natTreg KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS Erős saját/MHC aviditás gyenge saját/MHC aviditás Tímusz Th3 Tr1 Periféria TGF- és IL-10 TGF- , IL-10, IL-4 Effektor Th Reguláló T-sejtek

Az autoreaktív effektor T-sejtek hatását a Treg-ek kompenzálják Autoreaktív Th Treg TGFbeta, IL-10 Treg T T Autoreaktív Th

AUTOIMMUNITÁS TERMÉSZETES KÓROS rossz jó

A TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS Mikrobiális antigének CD5+ IgM Humán antigének Mikrobiális antigének Hősokk fehérjék enzimek (CytC) membrán proteinek (2m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) magi antigének (DNS) vérplazma fehérjék (albumin) …

makrofág fagocitálja IgM hsp DNS IgM aktin immunkomplexeket IgG IgM baktérium

IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS Feltételezhetően védő szerepet játszik. Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt „emberke”. A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely kitüntetett molekulák ellen irányul. Feltételezhetően védő szerepet játszik.

KÓROS AUTOIMMUNITÁS Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki  autoantitestek + lerakódott immunkomplexek  autoreaktív T-sejtek Kóros autoimmunitásnak kedvez:  idősebb kor  fertőzések Folyamatos antigénutánpótlás - krónikus

MULTIFAKTORIÁLIS pl. MHC pl. fertőzés pl. Treg

Poligénes: küszöb elmélet GÉNEK Poligénes: küszöb elmélet Hajlamosító allélek száma A betegség kialakulásának valószínűsége

Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének 1. MHC 2. az autoantigén hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásoló gének Pl. Negatív szelekció karmestergénje :AIRE Pl. citokinek expresszióját befolyásoló gének Pl. kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének :CTLA-4

Az MHC II HLA-DQ beta lánc 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával

Bechterew kór – ankylosing spondylitis Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki. Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását. Izületi merevséget okozó csigolyagyulladás

HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összefüggés

Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor Az AIRE mutációja: (monogénes) autoimmun megbetegedéshez (az APECED szindróma) vezet.

KÖRNYEZET Gyógyszerek és toxinok Fertőzések: gyulladásos mediátorok fokozott kostimuláció szöveti antigének felszabadulása keresztreakciók molekuláris mimikri szuperantigén hatás

A patogén a saját antigénhez köt Gyógyszerek Pl. Procainamide szívgyógyszer: a nukleoszómákból H1-hiszton-epitópokat szabadít fel  antinukleáris antitestek alakulnak ki: SLE kialakulása Fertőzések A patogén a saját antigénhez köt Molekuláris mimikri szuperantigén

Kereszt reaktivitás - molekuláris mimikri Streptococcus antigének  endocardium antigénekhez hasonlóak  gyulladás, billentyű deformitás  reumás láz

Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) Felülírják a klonális anergiát! Az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről kapcsolódnak  nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő

Gyulladás során kialakuló regulátoros T-sejt defektus IL-6

Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről IMMUNREGULÁCIÓ Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről

Abnormálisan magas MHC Expresszió Normal Pancreas Pancreas with Insulitis Fig. 20-3 Inzulin dependens diabetes : hiperszenzitivizált CD8+ T-sejtek

AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK FŐ TÍPUSAI szervspecifikus szisztémás

Szervspecifikus – pl. mellékpajzsmirigy

Graves-Basedow kór

Szisztémás pl. SLE (Systemic lupus erythematosus)