Radioaktív gyógyszerek gyártása A GMP újabb speciális szabályai

Alapfogalmak Radiogyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely fölhasználásra kész állapotban valamilyen gyógyászati cél elérése érdekében egy, vagy több radionuklidot (radioaktív izotópot) tartalmaz Radionuklid generátor: minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot tartalmaz. Ez leány-radionuklidot termel, melyet elúcióval, vagy valamilyen egyéb módszerrel kinyernek és valamilyen radiogyógyszerben felhasználnak pl. 99Mo99mTc

Alapfogalmak Készlet (radioaktív gyógyszerekhez, kit): olyan készítmény, amelyből valamely radiogyógyszer felhasználásra kész formáját – rendszerint közvetlenül a gyógyászati felhasználás előtt – feloldással vagy szuszpendálással és/vagy radionuklid(ok) hozzáadásával készítik el 18FDG fluor-dezoxi-glükóz Radiogyógyszer-prekurzor: olyan radionuklid, amelyet egy másik gyógyszeranyag radioaktív jelzésével állítanak elő, közvetlenül a gyógyászati alkalmazást megelőzően

Alapfogalmak Radionuklidos tisztaság: adott radionuklid aktivitásának %-ában kifejezett aránya a radiogyógyszer teljes radioaktivitásában kifejezve (mennyi idegen izotóp van benne) Radikémiai tisztaság: a radiogyógyszeben adott kémiai formában jelenlévő radionuklid aktivitásának %-a a készítményben jelenlévő ugyanezen radionuklid összes radioaktivitásához viszonyítva (pl. ugyanaz az izotóp hány %-a nem az adott molekulához kötött, hanem szabad)

Radiogyógyszerek Alkotórészek A gyártás helyszíne Felhasználás radionuklid (radioizotóp) a hordozó (gyógyszer)molekula, ami aott helyen dúsul (maga az izotóp ion – pl. pertechnekát – máshol!) A gyártás helyszíne felhasználásra készen központilag (gyárban) a felhasználás helyén (kit jelzésével) Felhasználás 95%-ban diagnosztika (képalkotó vizsgálatok, elektromágneses: γ, β+ sugárzók) 5%-ban radioterápiás (részecske-sugárzók: β)

Radiogyógyszerek gyártása és GMP Gyártás típusa Nem GMP GMP Hosszú életidejű radiofarma-kon, prekurzor Reaktor termelés Kémiai szintézis Tisztítási lépések Feldolgozás, formulálás, kiszerelés Aszeptikus gyártás, végsteri-lezés Rövid életidejűek, PET Ciklotron termelés Radionuklid generátorok egyre szigorúbb követelmények Földolgozás

Miért különleges? Speciális veszély: sugár(fajták) Speciális keresztszennyeződés veszélye: más sugárzó izotóp (nem látjuk!) = Csak kampánymunka lehetséges! Kicsik a gyártási tételek! A gyártási hulladék megsemmisítése: speciális szabályok...

Miért különleges, 2 Rövid felezési idejű izotópok is = csak a gyártás minőségbiztosítása a megoldás, mert végső befejezése előtt fel kell szabadítani, esetleg analízis nem végezhető PET pozitron emissziós tomográf: néhány perces felezési idejű diagnosztikai izotópok – nem lehet végellenőrző analíziseket végezni, itt csak a GMP szerinti gyártás biztosítja a minőséget!

PET

Néhány gyógyászati izotóp (illusztráció!) 90Y terápiás fájdalomcsillapításra t1/2=64,4 d β=2,26 MeV 131I diagnosztika t1/2=8,36 d β=0,61 MeV γ=0,36 MeV 18F PET diagn. (daganat) t1/2=112 m β+=0,65 MeV 11C t1/2=20,4 m β+ 15O PET-diagn. (oxigén-metabolizm., véráramlás) t1/2=2,04 m β+ 13C diagn., terhes-szoptatós anyák, nem sugárzó! (pl. H. Pylori diagnosztika)

Speciális GMP szabályok A személyzet: külön kiképzés! Helyiség, berendezés: csak dedikált lehet Fordított a nyomáskülönbség iránya! Légellátás: ne cirkuláljon (de a környezetet se szennyezze) Amikor nem működik az elszívás: ne áramolhasson vissza!

Speciális GMP-szabályok Kampánymunka: ugyanabban a helyiségben, reaktorban, stb. egyszerre csak egy izotópkészítmény gyártása folyhat Speciális mintaraktár a referencia-minták számára

Speciális GMP-szabályok Védelem terméket a környezettől környezetet a radioaktív anyagtól Különleges követelmények radiogyógyszerre dedikált helyiségek, berendezések tiszta tér „forrófülkék”, automata szintézismód, manipulátor légellátás, (fordított) nyomáskülönbség a forró fülkének külön légellátó rendszer felügyeleti, monitorrendszer (fizikai, kémiai, radiokémiai, mikrobiológiai)

Dokumentáció Kiemelt jelentőségű gyártási és minőségellenőrzési dokumentumok időpontok, aktivitások (mert a pillanatnyi aktivitás a gyártás időpontjától is függ, kiszámolható!) a termék nem visszahívható! alkalmazás, adagolás a dokumentumok alapján

A termelés folyamata Egyszerre csak egyféle termék! Alapanyagok átvétele, előkészítése Radionuklid előállítása a kiválasztott anyag neutronbombázása (ált. nukleáris reaktorban) a kiválasztott anyag bombázása töltött részecskével (ciklotronban) radionuklid generátorból a kiválasztott anyagok nehéz nukleidjeinek nukleáris fissziója (ált. neutron-részecske bombázás után – Magyarországon nem alkalmazott) Radiogyógyszerek előállítása

Minőség-ellenőrzés 1 Azonosítás pH és ionerősség gamma spektrum radiokémiai vizsgálat kromatográfiával pH és ionerősség Radionuklidos tisztaság Radiokémiai tisztaság (90-98%) papír- és VRK gélkromatográfia papír- és poliakrilamidgél-elfo ioncserés analízis HPLC

Minőség-ellenőrzés 2 Kémiai tisztaság HPLC, GC, TLC Radioassay dóziskalibrátor kalibráció (pontosság, linearitás, stabilitás) Radioaktivitás Biológiai vizsgálatok pirogenitás sterilitás

Speciális probléma Radioaktív hulladék-kezelés tárolás lebomlásig átadás illetékes szállító hatóságnak biológiai hulladék kezelése

A GMP újabb speciális szabálya Orvosi gázok gyártása A GMP újabb speciális szabálya

Kezdjük azzal, hogy Mi a gáz? Példa: izomsorvadásos beteg tolószékben, mögötte kis tartály folyékony oxigénnel… Gáz: 1013 bar = 101,325 kPa és +20 oC gáznemű, vagy gőznyomása >3 bar (300 kPa) +50 oC-on Kriogén gáz: p=1,013 bar-on és <–150 oC elfolyósodik

„Gáz” definíciók Nyomás alá helyezett gáz (Compressed gas) amit szállítás közben nyomás alá helyezve -50 oC felett teljes mértékben gáz halmazállapotú Elfolyósodott gáz (liquified gas) ami – szállításra becomagolva - - 50 oC feletti hőmérséklete részben gáz, részben folyékony halmazállapotú

Tehát van nyomás alatt töltött gáz, ami –50 oC-on is gáznemű és elfolyósított gáz (nyomás alatt), ez ekkor is részben folyékony Mindkét féle orvosi gáz létezik, pl. oxigénből mindkettő van!

Gázok esetében: Világosan el kell különíteni, hogy mi számít hatóanyag-, és mi gyógyszer-készítmény-gyártásnak (Az orvosi gáz felhasználásra kész tartályában ugyanis gyógyszerkészítmény – de tartály nélkül a gáz nem szállítható…) Hatóanyag-gyártás: Előállítás Tisztítás Készítmény-gyártás: letöltés a végső tartályba

A gázok gyártása kémiai szintézissel természetes forrásból, tisztítás után Ne feledjük: maga az orvosi gáz “hatóanyag” (benne van a Gyógyszerkönyvben), a tartályában betegellátásra kész orvosi gázt az EU-ban gyógyszerkészítményként kell engedélyeztetni!

Orvosi gázok gyártása - mi a GMP szempontjából további speciális probléma? Nem “valódi” gyógyszergyárban készül, hanem gázgyárban, ami tevékenysége egy részére speciális gyógyszergyártási engedélyt kapot! Természetesen ebben a részlegben a GMP-t működtetni kell!

A gázgyártás sajátságai Nagy nyomás alatt (akkor is, ha “folyékony”) Zárt berendezésben: kisebb a környezeti szennyeződés nagyobb a keresztszennyeződés veszélye! Utóbbi főleg a tartályokba töltéskor!

Alapkövetelmény: az orvosi és nem-orvosi gázok gyártását válasszák szét teljesen, még kampánymunka is csak validálás után lehet a másik gázgyártás helyiségében

Letöltés: ne kerüljenek egymás mellé a különböző “gázcsapok”! különálló, jól jelzett területek az egyes gáztípusok és azonos gáz különböző “gyártási tételei” számára (jel a padlón, válaszfal, korlát, címkézés…)

Gyártási tétel gázok esetében Miután egész évben folyamatosan gyártanak: egy adott időközben (azonos műszak, berendezés, személyek) gyártott gáz. Ezt dokumentálni kell és a gyártási lapból derüljön ki

Minőségellenőrzés Tételenként legalább 1 palackot teljes vizsgálattal ellenőrizni kell ha gázkeveréket (pl. O2 + N2O) folyamatosan töltenek, a keveréket folyamatosan analizálni kell a betegnek szánt kriogéngáz-tartályok mindegyikéből azonossági és tartalmi vizsgálatot kell végezni

Letöltés: az üres és megtöltött palackok se keveredhessenek (nem látszik! S ráadásul mindegyikben van maradéknyomás - így sem észlelhető!) Megfelelő szeparálás! TÖLTÖTT TÖLTÉSRE VÁR FELSZABADÍTOTT KARANTÉN

További szabályok: Gázonként más elosztó szelep (hacsak nincs validált automata töltő, más gázt ne is lehessen csatlakoztatni rá!) a nem orvosi célú gáz töltőszelepe ne legyen képes visszaszívásra! Folyékony gáz áttöltése SZME szerint

(folytatás) A töltősor gáztalanítása SZME szerint A cserepalackokat is gáztalanítani kell (kifújás) Ha „üres”, akkor is zárva legyen a szelep! Nyomáspróba, előtte vizuális ellenőrzés: a palack ép, nem szennyezett (olaj!), a szelep is ép, rajta a színkód

(folytatás) A palackok tisztítása: gázt nyomnak bele, max. 7 bar-ig és a palackot felfordítva kifújatják max 150 mbar maradhat Alternatíva: a maradék gáz teljes analitikai vizsgálattal való ellenőrzése

Nyomás alatti gázok szennyezés-limitje Maximum 500 ppm v/v 200 bar töltési nyomás esetén 15 oC-on (érthető okból kezd mindezt kikötni!) Általában kontrollmintát nem kell eltenni

A palack ellenőrzése töltés előtt szeleppel látják el van-e reziduális nyomás (3 - 5 bar) ha nincs, külön vizsgálat: nem került-e bele víz (a nyomáskülönbség miatt belekerülhet, pl. a “szappanos víz” szivárgáspróbából!)

Egyéb szabályok Tárolás során ügyelni kell, hogy ne kerüljön extrém hőmérsékleti viszonyok közé A dokumentáció olyan legyen, hogy minden tartály sorsa a töltéstől a felhasználóig nyomon követhető legyen! Ne feledjük: Magyarországon az oxigént nem gyógyszertár, hanem gyógyszer-nagykereskedő adja ki betegnek!

Gyógyszer-hatóanyagok gyártása A GMP II. része

Érdemes tudni Nem lehet már “gyógyszerkönyvi minőségben” a “világpiacon” hatóanyagot venni és nyugodtan gyártani vele gyógyszerkészítményt! Ismerni kell a hatóanyag gyártóhelyét és ott is kell alkalmazni a GMP-t ennek speciális szabályai szerint

Hatóanyagok - GMP Szerkezetében szinte azonos a készítmények GMP-jével (fő fejezetek) (=„lesznek, akik csak ezt olvassák el, a készítmény-GMP-t nem!) Itt most csak a különbségeket emeljük ki A GMP viszont nem foglalkozik a hatóanyagok gyártásakor óhatatlanul jelentkező munkaegészségügyi és környezetvédelmi kérdésekkel

Hatóanyag gyártása szintetikus úton (Itt nem beszélünk pl. vakcinákról, radioaktív anyagokról és orvosi gázokról) szintetikus úton extrakcióval (növény/állati szövet-ből) sejtkultúra/fermentáció révén részben feldolgozott természetes anyag

Az első kérdés: hol kezdődik a “gyógyszer-hatóanyag” gyártása - GMP-szempontból? Soklépéses szintézisek… Mikor a növényt gyűjtik??? A gyártás természetéből eredően más-más lépésnél, és “minél nagyobb a feldolgozási fok, annál inkább kell a GMP-t alkalmazni” Minden esetben rögzíteni kell!

Azaz: a gyártónak kell dokumentáltan meghatározni… …hogy melyek a „hatóanyag kiindulási anyagai” (a továbbiakban: kiindulási anyag), ami(ke)t a reakciótérbe adva a GMP elkezdődik A következő táblázatok ehhez adnak útmutatást, de: ahogyan halad előre a folyamat, egyre szigorodjon a GMP!

Kémiai szintézis A kiindulási anyag(ok) gyártása GMP alatt A kiindulási anyag(ok) gyártása A kiindulási anyag(ok) bemérése A köztitermék(ek) előállítása Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

Állati eredetű anyagból GMP alatt Állati eredetű anyagból Az állati szövet gyűjtése Aprítás, keverés, esetleg egyéb földolgozás A kiindulási anyagok bemérése Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

Növényi eredetű anyagból GMP alatt Növényi eredetű anyagból A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás) Aprítás, kiindulási extrakciók A kiindulási anyagok bemérése Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

Növényi extraktum mint API GMP alatt Növényi extraktum mint API A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás) Aprítás, első extrakció(k) További (kritikus) extrakció Fizikai eljárások, csomagolás

Vágott/porított növényi drog az API GMP alatt A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás) Vágás, aprítás Fizikai eljárások, csomagolás

Biotechnológiai gyártás GMP alatt Biotechnológiai gyártás Sejtkultúrák: a kiindulási és a munkakultúra kialakítása A munkakultúra fenntartása Sejttenyésztés/fermentáció Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

Klasszikus fermentáció GMP alatt Klasszikus fermentáció A sejtkultúra kialakítása A sejtkultúra fenntartása A sejtkultúra bevezetése a fermentorba Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

A hatóanyag-gyártásra jellemző speciális GMP-szabályok Speciális személyi követelmény: a felszabadítást végző meghatalmazott személyt nevesíteni kell (de már nem csak gyógyszerészi, hanem a gyártásnak megfelelő végzettség a követelmény: vegyész/mérnök/, biológus…!) (Az EU QP - meghatalmazott személy követelménye a gyógyszerkészítmények gyártásához…) A “beszállítók” helyszíni ellenőrzése!

A HVAC Kvalifikációjuk még nagyobb jelentőségű, mint a készítmények esetében: „töményebben” keletkezik por, gőz Hasonló a helyzet a megsemmisítés módjával és aszközeivel

Dedikált gyártótér, saját légellátással, készülékekkel: béta-laktám antibiotikumok toxikus anyagok fertőző anyagok bizonyos szteroid hormonok (Azaz: a fertőző és a nagy farmakológiai vagy toxikológiai aktivitású anyagok! Kritikusabb, mint a gyógyszerkészítményeknél!)

A gyártás robosztussága A kritikus lépések megnevezése (fontosabb, mint a készítményeknél!) Pl. “1 órán át..., aztán…” – ezt hogyan értsük? jó 1 óra 1 óra 1 óra nagyjából 1 óra? nem később, mint 1 óra? nem előbb, mint 1 óra?

Szennyezettség és “javítás” A “tipikus gyártási tétel” szennyezés-profilját meg kell határozni Átdolgozás Reprocessing (pl. újabb átkristályosítás, ha az első nem elég) lehetséges Átdolgozás (a gyártás során ált. nem alkalmazott módszerrel Reworking) csak akkor, ha a szennyezésprofil nem változik

Gyártási tételek egyesítése blending hova lett? Gyártási tételek egyesítése blending Csak akkor, ha mindegyik megfelelt! (Nem szabad a selejtet kis mennyiségekben a jóhoz keverve “eltüntetni”! Tipikus GMP-inspektori feladat!) Ha visszanyerik az oldószereket: dokumentálás, irányított analízis (felszaparíthatom benne a szennyezéseket!)

Visszanyerés Már használt reagensekre és elsősorban oldószerekre vonatkozik Újra használhatók ugyanabban a folyamatban, esetleg regenerálás (pl. desztilláció) után (monitorozni és dokumentálni kell!)

“Stabilitási” vizsgálat (voltaképpen felhasználhatósági időtartam…) gyorsított (főleg annak megállapítása, hogy mik a bomlástermékek) rendszeres, tárolásos (általában minden változtatás után a 3 első tételből, aztán évi legalább 1 tételből)

A „stabilitási” adatok alapján Lejárati időtartam (ha bomlékony) egyébként újravizsgálati időtartam Ha ilyen minden gyártási tételre van, akkor legalább 3 évig meg kell őrizni azután, hogy teljes mértékben felhasználták

Átcsomagolás, átcímkézés Csak a GMP szigorú betartásával! Szennyeződéshez, cseréhez vezethet! Ha más végez ilyet (agents, brokers, traders, distributors), meg kell felelnie a GMP-nek és a folyamat visszanyomozható legyen

Gyártás fermentációval vagy sejtkultúrával Még speciálisabb: Gyártás fermentációval vagy sejtkultúrával Biotechnológiai eljárás: rekombináns DNS-eljárással ill. hybridoma vagy más technológiával kizárólag hatóanyag-gyártási célból előállított sejtek vagy szövetek, ált. nagy molekulát (fehérje), ritkán kicsit (antibiotikum) Klasszikus fermentáció: létező vagy módosított (besugárzás, kémiai mutagén) mikroorganizmussal, ált. kis molekulát

Gyártási lépések Sejttenyésztés, a sejtbank fenntartása Beoltás (inokuláció) A sejtszaporodás monitorozása (környezeti paraméterek kontrollja: hőmérséklet, pH, idő, rázás) Kinyerés, extrakció (a sejtektől, a táptalajtól való elválasztás)

További speciális szennyezők, amelyeket folyamtosan monitorozni kell mikrobiológiai eredetű, endotoxin is Vírus: eltávolítás, kettős inaktiválás!

GMP-szabály A sejtbankhoz való hozzáférhetőséget (személyek) és annak körülményeit szigorúan szabályozni kell Meg kell határozni, hogy az egyes lépéseknél milyen típusú és mennyiségű mikroorganizmus lehet jelen (bioburden), ami még nem számít szennyzésnek

Kontrollminták, csomagolt tételminták A GMP újabb speciális fejezete

Referencia-minták és tételminták Referencia-minta, kontrollminta reference sample: hatóanyag, intermedier vagy kész (nem csomagolt) gyógyszer egy gyártási tételének mintája esetleges későbbi minőségellenőrző analitikai célra Tételminta, véglegminta retention sample: a csomagolt készgyógyszer tételének mintája, elsősorban azonosító (külső, csomagolás, betegtájékoztató, címke, stb.) ellenőrzésének céljából

Minta visszatartása Mindkét mintafajtából gyártási tételenként megfelelő mennyiséget minden gyógyszergyártónak vissza kell tartania (a kiindulási anyagok és intermedierek referencia-mintáit is) legalább a készítmény lejáratát követő +1 évig, a kiindulási anyagokat (kivéve gázok, oldószerek, víz) +2 évig

A minták mennyisége, jellege Olyan mennyiség, hogy legalább 2 teljes analízis végrehajtható legyen A minta a teljes tételre reprezentatív legyen. Vehetők ezen kívül a kritikus lépesek (pl. a folyamat eleje, vége) mintái is

Tárolási körülmények A forgalomba hozatali engedély, Gyógyszerkönyv, belső SOP stb. szerint (ami előírja) Elv: ha tároláskor változik a minőség, ugyanúgy történjen, mint a forgalomba került minták esetében

Ha a fölszabadító hely más mint a gyártó (EU: „harmadik ország…”) Írott egyezmény, hol tárolják a mintákat! (A meghatalmazott személy felelőssége) Ha a gyártót bezárnák, ő vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultja felelős hogy megfelelő helyen tárolják tovább!

Újabb speciális fejezet: Számítógépes rendszerek a gyártásban

Személyzet Alapvető, hogy a gyártó és a számítógépes személyzet között a legmagasabb fokú együttműködés legyen Mindkét részről megfelelő tréning a másik munkájáról

A rendszer Külső faktorok ne zavarhassák meg A további követelmények: lásd az alap-GMP Dokumentáció fejezetben a számítógépes résznél!

Mi lesz tételben?

GMP: radiokémiai gyógyszerek és orvosi gázok gyártása Mindkét esetben: miért kell speciális szabály? Radioaktív gyógyszerek mikor kell kampánymunka rövid felezési idejű izotópok: QC vagy QA? Személyzet, helyiségek, a nyomáskülönbség és a légellátás Orvosi gázok mi a gáz, „típusai” mi jellemző a gyártásra? Mi a gyártási tétel? a főbb biztonsági intézkedések a palackok tisztítása ellenőrzések (töltés előtt), színkódok, tárolás, visszakövetés

Gyógyszer-hatóanyagok gyártásának GMP-szabályai Alapkérdés: hol kezdődik a gyártás (típusonként, elemezve! Külön térjen ki a klasszikus fermentáció és a biotechnológia különbségeire) Ki lehet felszabadító, mikor kell dedikált gyártótér és saját légellátás A gyártás robosztusságának ellenőrzéséről példák Az átdolgozás 2 módszere. Mikor lehet tételeket egységesíteni. Stabilitási programok A biotechnológiai gyártás rövid jellemzése, speciális szennyezők, hozzáférés a sejtbankhoz…