Hyperuricaemia, köszvény Szegedi Tudományegyetem IV. évfolyam Tantermi előadás Dr. Kovács László

A köszvény fogalma Arthritis urica: húgysavkristályok ízületen belüli vagy más lágyrészekben létrejött kicsapódása által okozott akut gyulladás Évezredek óta ismert Néhány híres köszvényes: Könyves Kálmán, Hunyadi Mátyás, Madách Imre, Ady Endre, VIII. Henrik, XIV. Lajos, V. Károly „Királyok betegsége”

" Be temperate in wine, in eating, girls, and cloth, or the Gout will seize you and plague you both."

Köszvényes arthritis Krónikus tophusos köszvény Akut köszvényes roham

A köszvény története Első jelek: már az egyiptomi múmiákon is Kr. e. 2000 Első leírója: Hippokratesz – podagra (lábfájdalom) 1679: Leuwenhook: tophusból származó tű alakú kristályok első leírása 1600s: a köszvény első precíz leírása: Thomas Sydenham (maga is köszvényes) 1776: a húgysav első ismertetése 1800-as évek eleje: a colchicin első terápiás használata. Colchicum autumnale – őszi kikerics: (Fekete tenger partvidékén termő növény) 1861: Alfred Garrod kapcsolja össze a húgysavat a köszvénnyel 1963: az allopurinol bevezetése

Köszvény James Gillray: The gout XIX. sz. eleje

Köszvény Henry William Bunbury: A köszvény eredete

Köszvény Karikatúra 1799-ből

A húgysav forrása a szervezetben Exogén út (20%) vékonybélhám (táplálékkal bejutó nukleotidok) Endogén út (80%) - máj nukleinsav-lebontás de novo purin-nukleotidszintézis Adenin Guanin AMP GMP Inozin-monofoszfát (IMP) Hypoxantin Xantin Húgysav Xantin-oxidáz Xantin-oxidáz Urikáz – emberben nincs

Az endogén húgysavképződés útjai 1. DNS, RNS lebontás: Nukleotidok → nukleozidok → AMP, GMP Sejtciklus-turnovertől függ (tumor, psoriasis, alapanyagcsere növekedése /stressz, fizikai terhelés, infectio/, éhezés 2. De novo nukleotid szintézis Ribóz-5-P → phosphoribosil-pirophosphat (PRPP) → IMP → AMP, GMP PRPP szintetáz (Ribóz-foszfát- pirophosphokináz) Amidofoszforibozil-transzferáz 3. Salvage-mechanizmusok AMP, GMP, IMP + phosphoribosil-pirophosphat (PRPP) → adenin, guanin Hypoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT)

A hyperuricaemia okai Mechanizmus: Aetiológia: Overproducer (10%) Underexcretor (90%) Aetiológia: Primer (10%) Szekunder (90%) Normális serum húgysavszint: 120-360 μmol/l (nők) 180-420 μmol/l (férfiak)

Primer hyperuricaemiák PRPP szintetáz fokozott aktivitása X-kromoszómához kötött betegség PRPP fokozott termelése → több adenin- illetve guanin nukleotid prekurzor Köszvényes arthritises és veseköves rohamok a korai felnőttkortól HGPRT deficiencia Amidophosphoribosil transzferáz feedback gátlása elveszik → fokozott de novo purin szintézis Lesch-Nyhan szindróma – köszvény, mentális retardáció, choreo-athethosis, krónikus urát-nephropathia Csökkent húgysav-clearance Ismeretlen eredetű hereditaer renalis tubularis defectus

Szekunder hyperuricaemia – húgysav túltermelés Haematologiai malignomák, sejtszétesés (trauma, tumor), cytotoxikus szerek, psoriasis Magas húgysavtartalmú ételek fokozott fogyasztása (kakaó, csokoládé, máj, egyéb belsőség, hús, borsó, lencse, sör) Éhezés Láz, stressz, infectio Alkohol (kevert aetiologia) – fokozott purin-nukleotid szintézis, fokozott renalis Na + húgysav reabsorptio (Na-H csere ) Obesitas (kevert aetiologia)

Szekunder hyperuricaemia – csökkent húgysav-excretio Metabolikus syndroma Hyperinsulinismus – fokozott Na-H csere a proximalis tubulusokban – megnövekedett húgysav reabsorptio Nagyon gyakori társulás obesitással, hypertensióval, cukorbetegséggel, hyperlipidaemiával, (korai) atherosclerosissal Akut vagy krónikus veseelégtelenség Dehydratio, akut veseelégtelenség egyéb okai Krónikus tubulo-interstitialis vesebetegségek (polycystás vesebetegség, tubulo-interstitialis nephritis, hyperparathyreosis, ólom-intoxicatio) Acidosis Alkohol, lactat-acidosis, ketoacidosis… fokozott Na-H csere a proximalis tubulusokban – megnövekedett húgysav reabsorptio Gyógyszerek Diureticumok (thiazid, furosemid) Cyclosporin Kis dózisú aszpirin

Hyperuricaemia és köszvény Hyperuricaemia # köszvény Egy felmérés szerint: a köszvényes arthritis öt éves kumulatív incidenciája 2,0 %, ha a szérum húgysavszint < 475 µmol/l 19,8 %, ha a szérum húgysavszint 475-595 µmol/l 30 % a szérum húgysavszint > 595 µmol/l Köszvényes arthritis = 1) mononátrium-urát kristályok kicsapódása + 2)inflammatio Kicsapódás: urát koncentráció  , pH ↓, hőmérséklet ↓

A köszvényes arthritises gyulladás jellemzői Urát kristályokat neutrophilek és macrophagok phagocytálják Neutrophil aktiváció: Proteázok, reaktív oxigén gyökök, leukotriének, prosztanoidok IL-1, TNF-α, IL-6 Macrophag aktiváció: Chemokinek, TNF-α, IFN-γ A kristályok antigénként is prezentálódnak → antitest-termelés – immun-komplex képződés, ADCC

Köszvény - epidemiológia Prevalencia: 5/1000 (férfi), 2/1000 (nő) Incidencia életkori csúcsa: Férfi: 30-50 év Nő: 45-60 év Ha fiatalabb: öröklött ok Ha idősebb: egyéb betegséggel társuló forma (veseelégtelenség, diureticum, malignoma)!

A köszvényes roham provokáló tényezői Hyperuricaemia # köszvény Köszvényes arthritis = 1) mononátrium-urát kristályok kicsapódása + 2)inflammatio Kicsapódás: Húgysav koncentráció  - kiadós étkezés, sörfogyasztás, éhezés, dehydratio, infectio, pH ↓- alkohol, laktát-acidosis, ketoacidosis hőmérséklet ↓- típusosan éjjel jelentkezik acralis testtájakon (lábujj, boka, kézujj, könyök, fül)

Akut köszvényes roham Nagyon akut kezdet Kifejezetten fájdalmas duzzanat, bőrpír, érzékenység (már érintésre is) I. MTP ízület > boka, térd > egyéb lábízületek > felső végtag Láz, hőemelkedés lehetséges Spontán oldódás 5-8 napon belül

Akut köszvényes arthritis

Akut köszvényes arthritis

Krónikus köszvény A rohamok egyre gyakoribbak, lassabban oldódnak, és egyre több ízületet érintenek Krónikus ízületi károsodás alakul ki (krónikus fájdalom, mozgásbeszűkülés, contractura, radiológiailag kimutatható csontdestrukció) Tophus képződés (mononátrium-urát kristályokat tartalmazó csomók) az ízületek körül (juxta-articularisan) vagy a lágyrészekben (subcutan, fülkagyló, néha zsigerek)

Köszvény – tophusok, deformáló arthritis

Tophusos köszvény

Chronicus olecranon bursitis köszvényben

Chronicus olecranon bursitis köszvényben

Subcutan tophusok

Chronicus tophusos köszvény

Tophusok a fülkagylón

Krónikus tophus subcutan fistula képződéssel

A vese köszvényben Nátrium-urát vesekövek Akut urát nephropathia (excesszív sejtszéteses esetén, pl. chemotherapia) – akut veseelégtelenség, akut tubularis obstructio és necrosis Krónikus urát nephropathia: krónikus tubulo-interstitial károsodás jelei Krónikus veseelégtelenség → másodlagos hyperuricaemia? vagy Krónikus hyperuricaemia → krónikus urát nephropathia?

A köszvény diagnózisa Abszolút bizonyíték: urát kristályok kimutatása a synovialis folyadékban Valószínű diagnózis: típusos klinikai kép hyperuricaemia Krónikus tophusos köszvény típusos radiológiai kép esetenként az elkülönítés rheumatoid arthritistől vagy spondylarthropathiától nehéz lehet

Intracelluláris urát kristályok Fénymikroszkóp Polarizációs mikroszkóp

Intra-articularis urát kristályok – polarizációs mikroszkópos kép

Az előrehaladott tophusos köszvény radiológiai ismérvei . „Lyukasztóvas-szerű” erosiók (1), ízületközeli csontkiszélesedés (2), kiemelkedő csontszélek (3a, 3b), és scleroticus, degeneratív elváltozások (csukló) egyidejű jelenléte.

Köszvény – radiológiai elváltozások a lábakon Nyíl: lágyrész- calcificatio Lyukasztóvas-szerű erosiók + lágyrész- calcificatio

A köszvény kezelése Az akut rohamok kezelése A következő roham, illetve a krónikus csont- és lágyrész-elváltozások kialakulásának megelőzése A társbetegségek kivizsgálása és kezelése (METABOLIKUS SZINDRÓMA)

A köszvény diétás kezelése Magas purintartalmú ételek Kerülendők: Máj, vese, szardínia, hering, kagyló, rák, pisztráng, borjúhús, pulyka, alkoholos italok Közepes purintartalmú ételek Esetenként, kis mennyiségben fogyaszthatók: Spárga, marhahús, csirke, kacsa, sonka, bab, lencse, gomba, homár, osztriga, spenót Alacsony purintartalmú ételek Korlátozás nélkül fogyaszthatók: Szénsavas üdítők, kávé, gyümölcsök, péksütemények, müzlik, olasz tészták, sajt, tojás, tejtermék, paradicsom, zöld zöldségek (például saláta, káposzta…) MÉRSÉKELT KALÓRIABEVITEL (OBESITAS ESETÉN), A MEGADOTT SZÉNHIDRÁT TARTALMÚ ÉTREND FOGYASZTÁSA (DIABETES ESETÉN), MÉRSÉKELT KOLESZTERINBEVITEL (HYPERCHOLESTERINAEMIA, ATHEROSCLEROSIS)!!!

A köszvény krónikus fenntartó gyógyszeres kezelése (húgysavcsökkentő terápia) Allopurinol Xantin-oxidáz inhibitor Csökkenti a májbeli húgysavképződést (a xantin és a hypoxantin oldékonysága jobb) Dózis: 100 mg/nap → 600 mg/nap Csökkentett adag vese- vagy májműködési zavar esetén! Esetenként súlyos allergiás reakciók (erythroderma, toxicus epidermalis necrolysis, „allopurinol hypersensitivitási syndroma”: láz, generalizált rash, systemás vasculitis, máj- és veseelégtelenség, eosinophilia) Egyéb szerek (beleértve a korábbi uricosuriás szereket) nem bizonyultak hatékonynak Indikációk: ismételt köszvényes rohamok, tophusos köszvény, ismétlődő vesekőképződés, urát nephropathia, chemotherapiás prophylaxis (→ tünetmentes hyperuricaemia: egyértelmű bizonyíték nincs a kezelés javallatára)